Паранеопластический синдром

ПНС – это нарушения, развивающиеся при злокачественных новообразованиях, имеющие общеорганные проявления и не обусловленные клинической картиной локальных поражений или метастазами.

Группы ПНП реакций Эндокринные синдромы Неврологические ПНП синдромы Гематологические ПНП синдромы –Анемия –Гранулоцитоз, –Тромбоцитоз –Эозинофилия –Базофилия –ДВС –Тромбоцитопеническая пурпура Почечный ПНП-синдром –Гломерулонефрит при раке толстой кишки –ГН при раке яичка –ГН при лимфоме Пигментные поражения кожи и кератозы –Папиллярно-пигментная дистрофия кожи

Группы ПНП реакций Пигментные поражения кожи и кератозы –Acantosis nigricans при опухолях ЖКТ –Генерализованный меланоз при лимфоме, меланоме, гепатоме, –Себорейные кератозы при лимфоме Мышечные ПНП-синдромы –Дерматомиозиты –Полимиозиты Прочие ПНП-синдромы –Лихорадка, –Лактоацидоз –Гиперлипидемия –Слабость –Усталость

Этиология ПНП Этиология до конца не изучена. Предполоагается –Чрезмерное либо эктопическое производство веществ белковой природы Гормонов Иммунных комплексов Пептидов –Эктопическая выработка – вырабатываются вещества, которые конкретные клетки не могли бы синтезировать. Например АДГ и АКТГ – клетками мелкоклеточного рака легкого Паратиреоидный гормон – плоскоклеточным раком легкого и раком молочной железы Тиреолиберин – клетками медуллярного рака щитовидной железы –Избыток синтеза ФНО-

Эндокринологические синдромы Все гормоны делятся на стероиды, моноамины и пептиды Злокачественные опухоли редко (только редкие формы лимфом) секретируют стероиды Моноамины (норадреналин и адреналин) синтезируются феохромоцитомой Эктопическая секреция этих гормонов опухоли не свойственна ПНП-синдромы связаны с продукцией пептидных гормонов

Эндокринологические синдромы Синдром ГормонОпухоли ГиперкальциемияПТГ-подобный пептид Немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, почки, мочевого пузыря, опухоли головы и шеи, миелома ГипонатремияАДГ, ПНПМелкоклеточный рак легкого, Немелкоклеточный рак легкого, опухоли головы и шеи. Эктопический с-м Кушинга АКТГ, кортиколиберин Мелкоклеточный рак легкого, карциноид Акромегалия Соматолиберин, СТГ Карциноид, мелкоклеточный рак легкого, опухоли островковых клеток Гинекомастия ХГЗлокачественные образования яичка, рак легкого, карциноид бронха Гипогликемия Инсулино- подобный фактор риска II Саркома

Некоторые механизмы развития эндокринных ПНП-синдромов У здорового человека прогормоны в ходе гликозилирования и отщепления аминокислот превращаются в гормоны Из одного про гормона в различных клетках могут образовываться различные гормоны –Пример: из пропиомеланокефалина могут образовываться АКТГ, липотропин, эндорфин, энкефалин. Клетки опухолей лишены возможности завершить процесс образования гормона. Образуются похожие пептиды.

Некоторые механизмы развития эндокринных ПНП-синдромов Второй путь образования различных гормонов, кодируемых одним геном – это альтернативный сплайсинг. –Пример: транскрипты гена кальцитонина в разных тканях могут превращаться в мРНК кальцитонина или в мРНК кальцитонинового пептида.

Тяжесть эндокринного ПНП-синдрома соответствует тяжести опухолевого процесса. Крайне редко его клиника преобладает в общей клинической картине. В подавляющем большинстве случаев эндокринные ПНП синдромы развиваются при опухолях из клеток-производных нервного гребня – мелкоклеточный рак легкого, карциноиды.

Паранеопластическая гиперкальциемия Различают гуморальную (80% случаев) и остеолитическую гиперкальциемию Уровень кальция в сыворотке крови > 2,6 ммоль/л (10,4 мг%) Клинические симптомы: –Недомогание –Утомляемость –Слабость –Анорексия, запор, тошнота рвота –Боли в костях –Полиурия –Полидипсия

Паранеопластическая гиперкальциемия При выраженной гиперкальциемии (уровень кальция более 3,5 ммоль/л) появляются неврологические симптомы: –Спутанность сознания –Сонливость –Кома В этом состоянии возможен летальный исход

Паранеопластическая гиперкальциемия Симптомы паранеопластической гиперкальциемии встречаются у 1% больных с перечисленными выше раками как дебют заболевания. С этими симптомами умирает 15-20% больных

Проблемы диагностики При появлении у онкологического больного (либо внешне здорового, не имеющего диагностированной опухоли) симптомов гиперкальциемии, исключить: –Прием тиазидных диуретиков –Прием витамина Д –Тиреотоксикоз –Саркоидоз (особые сложности из-за лимфаденопатии)

Проблемы диагностики Гиперкальциемические синдромы и повышенный уровень ПТГ свидетельствуют о первичном гиперпаратиреозе. –Встречается примерно у 10% онкологических больных. –Лечение проводится по обычной схеме. Гиперкальциемические синдромы без повышенного уровня ПТГ и снижении уровня фосфатов –Поиск метастазов в костях –При отсутствии метастазов в костях – классическая клиническая картина.

Продолжительность жизни пациента с гиперкальцемическим эндокринным ПНП- синдромом не превышает в 50% случаев 1-3 месяцев. Лечение синдрома оправданно если эффективна противоопухолевая терапия. Легкая и умеренная гиперкалиемия (2,65-3,5 ммоль/л) –Введение 2-4 литров физиологического раствора в сутки + в/в петлевые диуретики –Памидронат натрия мг в/в для снижения активности остеокластов и резорбции кости. –Сровестное применение описанных методов лечения в течение недели снижает уровень кальция до нормы в % случаев.

При уровне кальция более 3,5 ммоль/л (неврологическое состояние!) К описанной выше схеме добавляют –Кальцитонин 4-8 МЕ/кг в/в каждые 12 часов в течение 1-2 суток

Гипонатремия Уровень натрия в сыворотке менее 130 ммоль/л Основная причина – гиперсекреция АДГ Редкая причина – рост уровня ПНП Встречается при мелкоклеточном раке легких Клетки опухоли секретируют АДГ АДГСобирательные трубочки Задержка жидкости Снижение осмоляльности плазмы Рост осмоляльности мочи

Гипонатремия Как правило гипонатриемия протекает бессимптомно. Выявляется при лабораторном контроле у 15% больных мелкоклеточным раком легких. При уровне натрия от 120 до 130 ммоль/л появляются: –Снижение концентрации внимания –Утомляемость –Слабость –Тошнота, рвота При уровне менее 120 ммоль/л возникают –спутанность сознания –Сонливость –Кома –Эпиприпадки –Возможна смерть пациента

Гипонатремия. Диагностика. Во всех случаях снижения уровня натрия менее 130 ммоль/л и росте осмлолялности мочи более 300 мосм/кг у больных не получающих совсем или в больших дозах мочегонных следует думать об избытке АДГ Дифференциальный диагноз с медикаментозно обусловленными состояниями: –Препараты противоопухолевые Винкристин Винбластин Левамизол –Тиазидные диуретики (более 200 мг/сутки) –Никотин –Наркотические анальгетики

Гипонатремия. Лечение. Ограничить прием жидкости 500 мл/сутки Редко проводят в/в инфузию физиологического раствора + в/в фуросемид При коме – в/в 3% раствор NaCl в условиях реанимационного отделения под контролем уровня натрия в сыворотке Допустим рост уровня не более 0,5 ммоль/л/час

Синдром Кушинга Только в 10% случаев имеет гипофизарную природу у мужчин. Следовательно, синдром Кушинга у мужчин как правило эктопического происхождения. В клинике преобладают: –Снижение уровня калия (параллельно секреции минералокортикоидов) –Слабость –Артериальная гипертония –Гипергликемия Выраженное ожирение, пигментация, гирсутизм характерны для карциноида. Для эктопического синдрома Кушинга характерно повышение уровня кортизола в моче, не снижающийся под воздействием дексаметазона.

Синдром Кушинга. Лечение. Лечение основного заболевания Онкоэндокринолог может применить кетоконазол мг/сутки для снижения уровня секреции кортизола.

Акромегалия Акромегалия обусловлена эктопическим синтезом соматолиберина. Симптомы нарастают постепенно в течение нескольких лет: –Увеличение кистей, увеличение стоп, огрубление черт лица –Аменорея –Галакторея –Импотенция –Артериальная гипертония –Мышечная слабость –Сахарный диабет Крайне редкий синдром (описано 100 случаев) Диагностику проводят по уровню соматолиберина Лечение основного заболевания. Для подавления секреции СТГ внутрь октреотид.

Гинекомастия. 3% случаев всех больных – проявление эктопической секреции эстрогенов и ХГ. Во всех случаях гинекомастии необходимо провести осмотр яичек При выявлении объемного образования – пункция. При отрицательной пальпаторной пробе – ультразвуковое исследование. Лечение – лечение основного заболевания хирургически или с помощью лучевой терапии.

Гипогликемия. Свойственна гигантским саркомам Клиника –Головная боль –Повышенная утомляемость –Спутанность сознания –эпиприпадки

Гематологические ПНП- синдромы. Различают эритроцитоз, эозинофилез, тромбоцитоз, гранулоцитоз. Факторы, приводящие к данным состояниям неизвестны. При миелопролиферативных заболеваниях они обусловлены усилением миелопоэза. Тяжесть синдрома соответствует тяжести основного заболевания.

Эритроцитоз В основе – избыточная продукция эритропоэтина Избыток эритропоэтина ведет к увеличению числа эритроцитов и гематокрита. Встречается у – 3% больных раком почки –10% больных печеночно-клеточным раком –15% гемангиобластомами мозжечка Клиника обусловлена повышением вязкости крови Диагноз устанавливается методом исключения других причин эритроцитоза. Лечение. Лечение основного заболевания. Крайне редко – кровопускание.

Гранулоцитоз Наблюдается у 40% больных с раком легкого и 20% больных с раком мочевого пузыря Клинически не проявляется Требуется удостовериться, что не произошло присоединения инфекции и нет распада опухоли.

Тромбоцитоз Уровень тромбоцитов более в мкл. В основе – избыток синтеза тромбопоэтина. Течение бессимптомное. Не установлена связь с тромбозами. Выявленный тромбоцитоз требует проведения окно поиска Наиболее часто сопровождает течение рака легкого. Лечения не требуется

Эозинофилия Встречается у 1% всех онкологических больных Протекает бессимптомно При уровне более 5000 эозинофилов в мкл возможно появление одышки (эозинофильная пневмония) Выраженный эозинофилез всегда требует специального дифференциального диагноза.

Тромбоэмболические проявления Злокачественные опухоли выявляются у 15% больных с ТГВ и ТЭЛА. Сочетание ТГВ и рака любой локализации (строго – рак поджелудочной железы) называют по автору – синдром Труссо. Этиология –обездвиженность (малоподвижность) –Высвобождение прокоагулянтов из опухолевых клеток.

Клиническая картина ТГВ Боли, отек, гиперемия, лихорадка Несимметричность проявлений При эмболии в ЛА –Одышка –Смещение ЭОС вправо –Обморок –Падение АД, коллапс

Риск развития ТГВ у онкологических больных после оперативного лечения равен 40%. Профилактика НМГ с последующим назначением оральных антикоагулянтов обязательна. Внезапно возникший ТГВ у здоровых требует длительного наблюдения и окно поиска, так как у 5% больных в течение годы находят рак.

Гематологические ПНП-синдромы Синдром ГормоныОпухоли Эритроцитоз ЭритропоэтинРак почки, печеночноклеточный рак, гемангиобластома мозжечка ГранулоцитозИЛ-6Раки ЖКТ, яичника, мочевого пузыря ТромбоцитозИЛ-6Раки легкого, ЖКТ, молочной железы, яичников, ЛГМ ЭозинофилезИЛ-5ЛГМ, лейкозы, рак легкого Тромбоэмболические осложнения Не установлены Раки легкого, поджелудочной железы, ЖКТ, молочной железы, яичников, простаты, ЛГМ.

Неврологические ПНП-синдромы Имеют важное диагностическое значение, так как опережают основное заболевание. Неврологические симптомы отмечают 7% онкологических больных. Наиболее частая причина: –Рак легкого в 47% случаев –Рак желудка в 12% случаев –Рак молочной железы в 12% случаев –Рак яичников в 9% случаев

Синдром Срок развития Клиническая картина Новообразования I. Головной мозг и глаза ПНП- ретинопатия Недели- месяцы Безболевое ухудшение зрения вплоть до слепоты Мелкоклеточный рак легкого, реже рак шейки матки Лимбическая энцефалопатия Недели- месяцы Возбуждение, снижение памяти, спутанность сознания, деменция Мелкоклеточный рак легкого, реже рак шейки матки Стволовой энцефалит Дни- недели Нистагм, диплопия, головокружение, атаксия, дизартрия, дисфагия Мелкоклеточный рак легкого, реже рак шейки матки ПНП- дегенерация коры мозжечка Недели- месяцы Мозжечковая атаксия Мелкоклеточный рак легкого, реже рак шейки матки, яичников, молочной железы

II. Спинной мозг Некротическая миелопатия Часы-дни Пара или тетраплегия, арефлексия, нарушение чувствительности, дисфункция мочевого пузыря Мелкоклеточный рак легкого, ЛГМ Подострая моторная нейропатия Недели- месяцы Вялый парез и атрофия мышц конечностей *в первую очередь ноги) Лимфомы

III. Нервы Синдром Гиейена-Барре Часы- дни Восходящий паралич, арефлексия, восходящие нарушения чувствительности ЛГМ Сенсорно- моторная нейропатия месяцы Нарушения чувствительности и двигательные расстройства в дистальных отделах конечностей Мелкоочаговый рак легкого IV. Нервно-мышечные синапсы Синдром Итона- Ламберта Недели- месяцы Проксимальная мышечная слабость, утомляемость, сухость во рту, птоз Мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак простаты Миастения Недели- месяцы Мышечная слабость, птоз, утомляемость, диплопия Тимомы

Синдром Итона-Ламберта Клиническая картина –Слабость –Миалгия –Патологическая утомляемость –Симптомы выражены в проксимальных отделах ног. –Реже встречается снижение пото-, слезо- и слюноотделения, снижение сухожильных рефлексов. –Чаще страдают мужчины в пропорции 75:25 –Самая частая причина развития – мелкоклеточный рак легкого –Для мышц характерен синдром врабатывания – возрастание силы сокращения после нескольких максимально мощных сокращений. –Лечение - плазмаферез

Миастения Мышечная слабость при физических нагрузках. В отличие от полимиозита, при котором невозможно выполнение нагрузки. В основе – образование антител к N- холинорецепторам. Основная причина – 15% - тимомы Лечение – –Ингибиторы ацетилхолинэстеразы –иммуносупрессоры

Мышечные ПНП-синдромы Дерматомиозит-полимиозит. 8% с этим синдромом имеют онкологические заболевания. Интервал от первых проявлений синдрома до манифеста онкозаболевания от 1 месяца до 2 лет Риск онкозаболеваний –Минимальный до 20 лет –Максимальный после 40 лет У пациентов старше 60 лет появление синдрома – показание к онкопоиску.

Клиника полимиозита Постепенное начало Женщины болеют в 2 раза чаще Первый симптом – проксимальная мышечная сладость нижних конечностей – тазовый пояс и бедра –Диагностические пробы – встать с корточек, встать с колен, подъем и спуск по лестнице Далее поражение проксимальных мышц верхних конечностей. –Диагностические пробы – поднять руки, причесаться, поднять руки и положить предмет на пол.

Клиника полимиозита Ноющие боли в ягодицах, бедрах (30%) Болезненная пальпация мышц У многих пациентов дебют болезни с дисфагии и слабости мышц шеи. Атрофия мышц – поздний симптом. При снижении сухожильных рефлексов исключить синдром Итона-Ламберта. К моменту постановки диагноза –5% имеют выраженные дыхательные расстройства –5% не могут ходить –25% имеют выраженную дисфагию

Клиника полимиозита 30% больных имеют изменения на ЭКГ (АВ-блокады) и снижение ФВ Редко возникают атральгии и синдром Рейно Лечение и наблюдение либо у ревматолога, либо у онколога при установлении ПНП-синдрома

Клиника дерматомиозита У 30% поражение мышц предшествует изменениям на коже –Локальная или диффузная эритема с лиловым оттенком –Папулы, шелушение Высыпания появляются на лбу, груди, локтях, коленях и в межфаланоговых промежутках. Характерен сильный зуд

Картинки из атласа 77 и 78