Андрогенитальный синдром (вирильная форма) Подготовила студентка 5 курса, лечебного факультета, 104 группы Салькова Е.П.

Распространенность адреногенитального синдрома значительно варьирует среди разных национальностей. Среди представителей европейской расы распространенность классических вариантов (сольтеряющий и простой) дефицита 21- гидроксилазы составляет примерно 1 на новорожденных. Значительно выше этот показатель у евреев (неклассическая форма дефицита 21- гидроксилазы - до 19 % евреев Ашкенази). Среди эскимосов Аляски распространенность классических форм дефицита 21-гидроксилазы составляет 1 на 282 новорожденных. история Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром) - группа аутосомно-рецессивно наследуемых нарушений синтеза кортикостероидов. Более чем 90 % всех случаев адреногенитального синдрома обусловлено дефицитом 21-гидроксилазы. Синонимы Синдром Апера–Галле Синдром Крука–Апера–Галле. Вирильная форма составляет 1/3 классических случаев. Её неонатальный скрининг примерно 1: английский эндокринолог и патолог А. С. Crooke, род. в 1905 г., французский врач A. Gallais французский педиатр Е. Apert, ,

В основе заболевания лежит нарушение функции активного гена CYP21-B. Это может быть например при: Конверсии генов (перемещение фрагмента активного гена на псевдоген CYP21-A из-за нарушения спаривания в мейозе) Делеции смысловой части гена (3 экзона) Нарушения сплайсинга 2 интрона Мутации I172N (4 экзона), Q318* и R356W (8 экзона). этиология Ген CYP21 находится на коротком (р) плече 6 й хромосомы (участок 6p21.3) и кодирует фермент р 450 с 21 (21-бета-гидроксилазу из семейства цитохрома P450). Этот фермент отвечает за образование дезоксикортикостерона и 11- дезоксикортизола и в большом количестве обнаруживается в клубочковой зоне коры надпочечников. При умеренном дефиците фермента развивается вирильная (неосложнённая) форма синдрома, при которой придают значение исключительно симптомам избытка андрогенов (глюкокортикоидная и минералокортикоидная недостаточность не проявляется).

Патогенетической сущностью адреногенитального синдрома является угнетение выработки одних кортикостероидов при одновременном увеличении выработки других вследствие дефицита того или иного фермента, обеспечивающего один из этапов стероидогенеза. В результате дефицита Р450 с 21 нарушается процесс перехода 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол и прогестерона в дезоксикортикостерон. Таким образом, в зависимости от выраженности дефицита фермента развивается дефицит кортизола и альдостерона. Дефицит кортизола стимулирует продукцию АКТГ, воздействие которого на кору надпочечника приводит к ее гиперплазии и стимуляции синтеза кортикостероидов, - стероидогенез смещается в сторону синтеза избытка андрогенов. Развивается гиперандрогения надпочечникового генеза. Клинический фенотип определяется степенью активности мутировавшего гена CYP21-B. При ее полной утрате развивается сольтеряющий вариант синдрома, при котором нарушается синтез глюкокортикоидов и минералокортикоидов. При сохраненной умеренной активности фермента минералокортикоидная недостаточность не развивается в связи с тем, что физиологическая потребность в альдостероне примерно в 200 раз ниже, чем в кортизола. Выделяют 3 варианта дефицита 21-гидроксилазы: дефицит 21-гидроксилазы с сольтеряющим синдромом Дебре–Фибигера (активность фермента 0%) простая вирильная форма (неполный дефицит 21-гидроксилазы); (активность фермента 1-2%) неклассическая форма (постпубертатная) (активность фермента 20-50%) патогенез

Клиника фенотипических особенностей В последующем избыток андрогенов как у мальчиков, так и у девочек приводит к развитию синдрома ложного преждевременного полового развития. Истинный пубертат у детей обоего пола, получающих неадекватное лечение, наступает поздно. Макросомия (увеличенные масса тела и рост новорождённых). Наблюдается как у девочек, так и у мальчиков. В первые годы жизни больные дети растут быстрее, чем их сверстники. Однако в 1214 лет эпифизарный рост трубчатых костей прекращается и такие дети остаются низкорослыми, непропорционального телосложения, с сильно развитой мускулатурой. Причина: анаболическое действие избытка андрогенов. Гирсутизм рост волос на теле по мужскому типу ранний признак вирилизма (он может появиться в возрасте 25 лет) в виде избыточного оволосения: на лице (усы, борода), лобке, в подмышечных впадинах, на груди, спине, конечностях. Причина: гиперпродукция андрогенов и реализация их эффектов У детей увеличиваются размеры клитора или полового члена, с 1,5–2 лет появляется половое оволосение, акне вульгарис, формируется маскулинное телосложение.

У девочек В пренатальный период девочки подвергаются избыточному действию андрогенов и рождаются с бисексуальными (вирилизованными) наружными гениталиями, классифицируемыми от 0 до 5 стадии по шкале Прадер. Возраст постановки диагноза 0 мес-2 года Внутренние половые органы сформированы правильно, кариотип 46ХХ, поэтому регулярный менструальный цикл нормальная репродуктивная функции возможны, НО только на фоне компенсации заболевания при правильно подобранном лечении. В пубертатном периоде степень увеличения молочных желез у девочек 2 (по Таннеру), отмечаются нарушения менструального цикла (олигоменорея, аменорея) вследствие избыточного уровня андрогенов надпочечников и подавления циклической секреции гонадотропных гормонов. Яичники гипоплазированы, с признаками поликистоза. изменением поведения (по «мужскому типу») В постнатальном периоде вирилизация продолжается (рост мышечной массы по мужскому типу, грубый голос, гирсутизм, аменорея, атрофия грудных желёз)

0-я вирилизация отсутствует: нормальные наружные половые органы по женскому типу; 1-я гипертрофия клитора и нормальный вход во влагалище; 2-я гипертрофия клитора и частичное сращение больших половых губ (высокая задняя спайка); 3-я гипертрофия клитора с формированием его головки, сращение половых губ с образованием урогенитального синуса (единого мочеполового отверстия у основания клитора),(ложный женский гермафродитизм; 4-я и 5-я гипертрофированный клитор похож на нормальный половой член, имеются его искривления (фиксация к промежности), урогенитальный синус открывается на стволе или головке полового члена (пинеальная уретра).

У мальчиков При рождении наружные половые органы не изменены. Возраст постановки диагноза 1,5 - 4 года В постнатальном периоде наступает преждевременное половое созревание на фоне недоразвития яичек (сперматогенез отсутствует). В пубертатном периоде гонадная функция сохранна. Может наблюдаться гипоплазия яичек и нарушения сперматогенеза (олиго/азооспермия). раннее половое развитие и низкий рост, сильно развитая мускулатура, короткие мускулистые ноги феномен «ребёнок Геркулес»). В пренатальный период уровень андрогенов не имеет принципиального значения, так как собственные яички, начиная с 1–2-го триместра беременности, активно вырабатывают тестостерон. Однако в ряде случаев наблюдается небольшое увеличение полового члена (макрогенитосомия), вторичная пигментация мошонки и сосков вследствие повышенной секреции меланоцитостимулирующего гормона.

Методы лабораторной диагностики В крови и моче повышены концентрации надпочечниковых андрогенов (тестостерон, андростендион, дегидроэпиандростерон) и предшественников кортизола ( 17-OHPg) В моче повышены концентрация прегнанетриола (метаболит 17-OHPg) При вириальной форме выработка клубочковой зоной надпочечников минералкортикостероида альдостерона практически не нарушена и регуляция ренин-ангиотензиновой адекватная, поэтому электролитный баланс не нарушен (адреногенитальный синдром без потери соли). В анализах альдостерон, ренин и ангиотензин обычно в пределах нормы. Так же, не сильно нарушена выработка глюкокортикоида кортизола пучковой зоной коры надпочечников и регуляция АКТГ. Однако увеличивается количество его предшественника 17- гидроксипрогестерон (17-OHPg) >300–600 нмоль/л, это патогенетический маркера заболевания. Следует отличать от физиологического повышения его уровня при беременности. В сетчатой зоне коры надпочечников происходит гиперстимуляция, а в дальнейшем и гиперплазия, соответственно количество ДГЭА (предшественника андрогенов) увеличивается. Исследовать кариотип: стандартные цитогенетические методы; уточняющая диагностика с помощью высокотехнологичных методов (FISH); диагностика микро хромосомных нарушений у пациентов с неустановленным клиническим диагнозом наследственной патологии (метод сравнительной геномной гибридизации на микро матрицах) comparative genome hybridization CGH

Дифференциальная диагностика Проба с дексаметазоном. Приём дексаметазона в дозе 2 мг 4 р/сут в течение 2 дней подавляет продукцию АКТГ и приводит к снижению суточной экскреции 17 - ОКС на 50% и более. При опухолях (андростеромы, адренобластомы) такого снижения не наблюдают

лечение При дефиците CYP21 необходимо проведение заместительной терапии глюкокортикоидами, направленной на возмещение дефицита кортизола и подавление АКТГ-зависимого синтеза предшественников надпочечниковых андрогенов. Лечение минералокортикоидами необходимо проводить при форме дефицита CYP21, сопровождающейся электролитными нарушениями, а также у больных с простой вириальной формой при выявлении высокой активности ренина в плазме. В пубертатном и пост пубертатном периодах лечение назначается при косметических дефектах (акне, гирсутизма) в виде антиандрогенов. Например ципротерон, который у женщин в результате антигонадотропного эффекта тормозит овуляцию. Хирургическое лечение. В первые несколько лет жизни, девочкам проводят феминизирующую (реконструктивную) пластику наружных гениталий. Заместительная терапия глюкокортикоидами: преднизолон, дексаметазон, гидрокортизон профилактика Ввиду врожденного характера заболевания, обусловленного мутацией генов, профилактика возможна только со стороны родителей будущего ребенка: планирование беременности с тщательным обследованием на возможные инфекции; исключение воздействия радиоактивного излучения и ядовитых веществ; Медико-генетическое консультирование