Блокаторы кальциевых каналов Профессор Ю.П. Малышев Кафедра анестезиологии-реаниматологии и трансфузиологии ФПК и ППС ФОУ ВПО КГМУ

Блокаторы кальциевых каналов Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) гетерогенная группа ЛС имеют одинаковый механизм действия различаются по ряду свойств по фармакокинетике, тканевой селективности, влиянии на ЧСС и др.

Историческая справка Синтезированы 1961 г. – верапамил 1962 г. - Хасс и Хартфелдер обнаружили не только вазодилататорные свойства, но и отрицательный инотропный и хронотропный эффекты 1963 г. - разрешён для клинического применения как антиангинальное средство 1966 г. – нифедипин 1971 г. - дилтиазем

Блокаторы кальциевых каналов Верапамил, нифедипин и дилтиазем препараты - прототипы характеристику новых ЛС этого класса принято давать в сравнении с ними

Универсальный физиологический механизм Раздражение клетки повышение проницаемости плазматической мембраны для Са ++ Активируются Са ++ -зависимые ферменты и функциональные системы

Действие ионов Са ++ В клетках ионы Са ++ активируют превращение АТФ в ц-АМФ, фосфорилирование белков и др. При ишемии, гипоксии и других критических состояниях в повышенной концентрации усиливают клеточный метаболизм увеличивают потребность тканей в кислороде вызывают разные деструктивные изменения.

Каналы для ионов Са ++ Кальциевые каналы это трансмембранные белки сложного строения, состоят из нескольких субъединиц. Через эти каналы поступают также ионы натрия, бария и водорода.

Регуляция потока ионов Са ++ через мембраны Кальциевые каналы делят на: потенциал-зависимые рецептор-зависимые

Регуляция потока ионов Са ++ через мембраны Потенциал-зависимые каналы Са ++ проходят сквозь мембрану при снижении её потенциала ниже определенного критического уровня

Регуляция потока ионов Са ++ через мембраны Рецептор-зависимые каналы поток Са ++ через мембраны регулируется специфическими агонистами (ацетилхолин, катехоламины, серотонин, гистамин и др.) при их взаимодействии с рецепторами клетки

Локализация Каналы Са ++ расположены: в гладкомышечных клетках сосудов скелетных мышцах миофибриллах миокарда в клетках синоатриального и АV узлов в волокнах Пуркинье

КЛАССИФИКАЦИЯ КАНАЛОВ Са ++ N-тип P/Q-тип R-тип T-тип L-тип активируются высоко-амплитудным потенциалом действия активируются низко-амплитудным потенциалом действия

N- и P/Q-типы каналов Са ++ Расположены на пресинаптической мембране Их роль – в регуляции выброса медиаторов в синаптическую щель

T-тип каналов Са ++ Расположен в клетках медленного ответа (синусного и АВ узла) Обеспечивает медленный ток Са ++ Является ключевым каналом для спонтанной ритмической деполяризации клеток водителя ритма

L-тип каналов Са ++ Располагается на всех клетках быстрого ответа (сокращающиеся миоциты) Обеспечивает медленный ток Са ++ Обуславливает активацию : Са ++ -зависимых ферментов Са ++ -опосредованных процессов

Антагонисты кальция Общий механизм действия – в селективной блокаде высоко пороговых потенциал зависимых каналов Са ++

Галанова А.С. и соавт., 2008

Классификация антагонистов Са ++ В зависимости от химического строения тканевой специфичности продолжительности действия

Классификация антагонистов Са ++ по химической структуре Группа Препарат Фенилалкиламиныверапамил, галлопамил Дигидропиридины нифедипин, нитрендипин, нимодипин, амлодипин, лацидипин, фелодипин, никардипин, исрадипин и др. Бензодиазепиныдилтиазем, клентиазем и др. Дифенилпиперазиныциннаризин, флунаризин Диариламинопропил- амины бепридил Неорганические антагонисты ионы магния (замещают Са ++ и нарушают развитие Са ++ -зависимых процессов)

Различия антагонистов Са ++ по тканевой селективности Тканевая селективность обусловливает различия в спектре их основных эффектов и в применении К миокарду и сосудам - верапамил и дилтиазем К коронарным сосудам – нисолдипин К мозговым сосудам – нимодипин

Нечувствительность Относительно нечувствительны к антагонистам каналов Са ++ клетки гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, скелетной мускулатуры, нейроны

БКК делят на три поколения Михайлов И.Б., 2001 Первое поколение: фенилалкиламины -верапамил (Изоптин, Финоптин) Дигидропиридины - нифедипин (Фенигидин, Адалат, Коринфар, Кордафен, Кордипин) Бензотиазепины - дилтиазем (Диазем, Дилтиазем) Второе поколение: группа верапамила: галлопамил, анипамил, фалипамил группа нифедипина: исрадипин (Ломир), амлодипин (Норваск), фелодипин (Плендил), нитрендипин (Октидипин), нимодипин (Нимотоп), никардипин, лацидипин (Лаципил), риодипин (Форидон) группа дилтиазема: клентиазем Третье поколение (в России не зарегистрированы) нафтопидил, эмопамил, лерканидипин

Свойства БКК

Длительность действия БКК I поколения 4–6 ч II поколения в среднем 12 ч

Длительность действия БКК Поколения Длительность (часы) I поколение 4–6 II поколение в среднем 12

Действие антагонистов Са ++ на ССС Действие на ВерапамилНифедипин Дилтиазем Периферичес- кую вазодилатацию Сократимость миокарда АВ узел Синусовый узел

Эффекты БКК Сосудорасширяющее действие антиангинальный/анти ишемический гипотензивный органопротективный (кардиопротективный, нефропротективный) антиатерогенный (антисклеротический) антиаритмический снижение давления в легочной артерии и дилатация бронхов характерно для дигидропиридинов снижение агрегации тромбоцитов

В анестезиологической практике в основном используют инъекционные формы Препарат Группа Верапамилфенилалкиламинов Нифедипин дигидропиридинов Нимодипин Нисолдипин Дилтиазембензодиазепинов Ионы магния неорганических антагонистов

Схемы лечения

Место в терапии Коррекция гипертензии (верапамил, нифедипин, нимодипин) во время операции в п/о периоде при пробуждении экстубации больного -

Место в терапии Устранение спазма коронарных артерий нисолдипин

Место в терапии Защита головного и спинного мозга от ишемии (профилактика развития неврологических нарушений) - нимодипин, нифедипин, верапамил операции на брахиоцефальных артериях операции при аневризмах грудной аорты

Место в терапии Коррекция суправентрикулярных нарушений ритма верапамил, дилтиазем.

Побочное действие антагонистов Са ++ Симптомы Побочное действие (%) антагонистов Са ++ Нимодипин Нифедипин Дилтиазем Верапамил Гол. боль 1,223122,2 Головокруж 2773,3 Тошнота 1,2111,32,7 Отёки ног 76 Сыпь 1 АВ блокада 7,62 Брадикардия 16 Гипотензия 3,82,5 Шум в ушах 6 Залож.носа 6 Запоры 7,3 Серд.недост.1,8

Фармакодинамические взаимодействия Препарат ЛСРезультат Все антагонисты С НПВС Противодействие гипотензивному эффекту С ингаляционными и в/в анестетиками Усиление гипотонии С α-адреноблокаторами С миорелаксантами Усиливают действие Верапамил, фелодипин С антиаритмическими ЛС Усиление кардио депрессии Верапамил, дилтиазем β - адреноблокаторами

Фармакологические взаимодействия Препарат ЛСРезультат Все антагонисты Циметидин Замедление метаболизма Фенобарбитал Увеличение клиренса антагонистов Са ++ Верапамил, дилтиазем, фелодипин Сердечные гликозиды Увеличение: концентрации сердечных гликозидов, риска побочных эффектов и передозировки

Фармакологические взаимодействия Препарат ЛСРезультат Верапамил дилтиазем Теофиллин, хинидин, валпроаты, карбамазепин Подавление метаболизма и увеличение концентрации в плазме, увеличение риска побочных эффектов и передозировки Верапамил Нифедипин ЛС с высоким связыванием с белками плазмы (хинидин, НПВС, антикоагулянты, антиконвульсанты ) Изменение связывания с белками плазмы и увеличение свободной концентрации, риска побочных эффектов и передозировки

Фармакологические взаимодействия Препарат ЛСРезультат Все антагонисты опиоидные анальгетики усиление действия снотворные анестетики

Антагонисты блокаторов каналов Са ++ Катехоламины - влияют на гемодинамику и проводящую систему повышением числа активных каналов Са ++ Атропин – восстанавливает синоатриальные и АV расстройства Глюкагон – лечение гипотензии и депрессии миокарда (стимуляция аденилатциклазы)

ПОКАЗАНИЯ Артериальная гипертензия Аритмии Суправентрикулярная тахикардия или экстрасистолия Мерцательная аритмия ИБС Гипертензия малого круга кровообращения

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ выраженная артериальная гипотензия (АДс ниже 90 мм рт. ст.) синдром слабости синусного узла острый период инфаркта миокарда кардиогенный шок сердечная недостаточность для группы верапамила и дилтиазема AV блокада различной степени выраженная брадикардия WPW-синдром для группы нифедипина выраженная тахикардия аортальный и субаортальный стеноз

С осторожностью назначают БКК Больным с выраженным стенозом митрального клапана Тяжелыми нарушениями мозгового кровообращения Непроходимостью ЖКТ.

Заключение БКК - эффективные средства для лечения ССЗ Для оценки эффективности и своевременного выявления нежелательного действия БКК необходим мониторинг АД, ЧСС, AV проводимости контроль выраженности сердечной недостаточности (причина для отмены БКК)

Благодарю за внимание