LEZIUNI CELULARE

LEZIUNEA CELULARĂ Este modificarea persistentă a homeostaziei celulei de ordin biochimic, structural i funcţional care nu se include în spectrul modificărilor adaptive ale celulei

Leziunea celulară Proces patologic MALADIE

CLASIFICAREA LEZIUNILOR CELULARE: După consecutivitatea apariţiei: 1. leziuni primare (provocate de acţiunea nemijlocită a factorului nociv) 2. leziuni secundare (provocate de leziunile primare).

După specificitate: 1. leziuni specifice (corespund calităţilor factorului nociv) 2. leziuni nespecifice (au acelaşi caracter pentru toţi factorii nocivi)

După reversibilitate: 1.leziuni reversibile (celula revine la paternul normal după înlăturarea factorilor stresogeni) 2. leziuni ireversibile (celula moare)

După localizare: leziuni membranare leziuni mitocondriale leziuni lizozomale leziuni ale nucleului (inclusiv leziuni mutaţionale) leziuni ale reticulului endoplasmatic şi aparatului Golgi leziuni ale citoscheletului

În funcţie de structura celulară afectată se disting: Membranopatii Boli mitocondriale Boli ale citoscheletuluii Patologii ale nucleului (boli ereditare) şi a.

Cauzele leziunilor celulare: factori mecanici (traume mecanice) factori fizici (combustii, congelaţie, electrocutare); factori osmotici (citoliza); radicali activi de oxigen (peroxidarea lipidelor, proteinelor); factori infecţioşi (afecţiuni bacteriale, virale); alergene (afecţiuni imunocitopatologice); factori chimici (acizi, baze, toxine); enzime endogene şi exogene (leziuni enzimatice); hipoxia (leziuni hipoxice); dismetabolisme generale (hiper- hipoglicemia, hiperlipidemia);

Dezintegrarea membranei citoplasmatice CELULA Impact chimic Impact fizic Impact oxidativ Impact mechanic Impact enzimatic Impact xenobiotic

Consecinţele dezintegrării citolemei: Dereglarea funcţiei pompelor şi canalelor membranare

Pierderea potasiului intracelular – tulburări electrofiziologice Acumularea de sodiu intracelular – hiperosmolaritate intracelulară, gonflarea celulei, citoliza osmogenă depolarizarea membranei i inhibiţie depolarizantă

Acumularea de Ca 2+ în hialoplasmă – activarea enzimelor intracelulare: ATP-azelor – scindarea ATP, carenă de energie; proteazelor – autoliza celulei; fosfolipazelor – dezintegrarea membranelor celulare; endonucleazelor – scindarea bazelor nucleotidice ale ADN-ului (elementul trigger al apoptozei).

Acumularea de Ca 2+ în hialoplasmă Stocarea excesivă a cationului în mitocondrii Decuplarea oxidării-fosforilative Periclitarea oxidării acizilor grai Creterea permeabilităii membranei cristelor

Acumularea intracelulară de ioni de hidrogen acidoza celulară cu pH < 6,0 inhibiţia enzimelor glicolizei anaerobe deficit de energie activarea enzimelor hidrolitice lizozomale autoliza celulei

Micşorarea rezistenţei electrice a membranei citoplasmatice spargerea electrică a membranei afectarea propagării electrice prin contact

Consecinţele generale ale leziunilor membranei citoplasmatice Distrofii celulare Apoptoză Necrobioză Necroză

LEZIUNILE CITOSCHELETULUI Componenţa: microtubuli (20-25 nm microfilamente (15 nm) filamente de actină şi miozină Funcţiile citoscheletului: menţine forma celulei organizarea citoplasmei asigură translocarea organitelor asigură motilitatea celulei (chimiotactismul, migrarea celulelor, fagocitoza, pinocitoza)

Leziunile citoscheletului: Imobilitatea spermatozoizilor (sterilitate masculină), Imobilitatea cililor vibratili (bronhoectazie), Imobilitatea leucocitelor (leucocite leneşe)- dereglarea fagocitozei, imunodeficienţă nespecifică Sistarea mitozei (nu se formează fusul mitotic) Modificarea formei eritrocitului (sferocite) Afectarea contraciei celulelor endoteliale în detrimentul schimbului de lichide i celule la nivelul sistemului de capilare

LEZIUNILE NUCLEULUI CELULEI Cauzele - factori fizici, chimici, biologici. Manifestările morfologice şi funcţionale: condensarea şi marginlizarea cromatinei cariopicnoza (micsorarea si ratatinarea nucleilor cu condensarea cromatinei) cariorexis (dezintegrarea nucleului celular In fragmente bazofile) carioliza mutaţii generative şi somatice tulburările mitozei.

LEZIUNILE LIZOZOMILOR Destabilizarea membranei Labilizarea aparatului lizozomal (membrana nu mai poate asigura ermetizarea enzimelor active) Ieşirea hidrolazelor lizozomale (catepsinele, arilsulfatazele, lipazele etc.) în hialoplasmă Efectul final AUTOLIZA CELULEI

LEZIUNILE MITOCONDRIILOR Intumescenţa (umflarea) mitocondriilor. Acumularea de calciu i acizi grai. Decuplarea oxidării - fosforilării. Afectarea lanului respirator i creterea produciei de radicali liberi de oxigen datorită blocării citocromoxidazelor i deficitului de coenzimă Q10. Efectul final: deficit de energie i exces de radicali liberi de O2

Radicalii liberi de oxigen anionul superoxid (O2-) radicalul hidroxil (OH-) peroxidul de hidrogen (H2O2) Instrument universal de leziune a celulei peroxidarea lipidelor din componena glicocalixului peroxidarea proteinelor intra- i extracelulare

Radicalii liberi de oxigen se formează continuu în cadrul: 1. Lanului respirator, când preluarea electronului pierdut este afectată în baza incapacităii reducătorilor (>80%). 2. Reaciei de metabolizare a adeninei i guaninei de către hipo- i xantinoxidază. 3. Metabolizarea catecolaminelor. 4. Activării NADPH-oxidazei membranare.

Impactul radicalilor liberi de oxigen asupra celulei sau organitelor ei se consemnează drept stres oxidativ: Puterea stresului oxidativ este în raport direct cu fezabilitatea sistemului antioxidant: -Catalaza -Superoxid-dismutaza -Sistemul glutation-redox -Tioredoxina -Alpha-tocoferolul, vit. C, A -Coenzima Q10

Stresul oxidativ i deficitul energetic sunt factorii de bază ai leziunii celulare în condiiile de ischemie i hipoxie. Diferite celule au tolerană (rezistenă) distinctă la aciunea alterativă a ischemiei i hipoxiei. Celula musculară a gambei rezistă 2-3 ore. Cardiomiocitul moare în curs de min.

Impact asupra celulei Rezistena celulei Adaptarea celulei Leziune ireversibilă Leziune reversibilă Moarte Supraveuire

Răspunsul celulei la aciuni stresogene Reacii adaptive i compensatorii Reacii reparative Reacii protective

REACŢIILE FIZIOLOGICE CELULARE I. REACŢIILE CELULARE ADAPTATIVE ŞI COMPENSATORII. 1.Mobilizarea moleculelor şi organitelor de rezervă 2.Hiperactivitatea metabolică: sinteza c-AMP - activarea organitelor celulare - intensificarea oxidării şi sintezei de ATP – crearea rezervelor intracelulare de substanţe şi energie - asigurarea reacţiilor celulare compensatorii şi reparative) 3. Hipertrofia adaptativă a organitelor 4. Hiperplazia mitocondriilor. 5. Atrofia adaptativă a unor organite Efectu final pozitiv - însănătoşirea celulei; la insuficienţa reacţiilor fiziologice – distrofie, apoptoză. necroză.

II. REACŢII CELULARE REPARATIVE 1. regenerarea mitocondriilor 2. reparaţia ADN: clivarea secvenţei lezate de ADN (endonucleazele); dezintegrarea secvenţei clivate de ADN (exonucleazele); reconstrucţia secvenţei normale de ADN (ADN-polimerazele); inserarea secvenţei reconstruite în molecula de ADN (ligazele). 3. reparaţia plasmolemei – reintegrarea fizico-chimică; amputarea membranei; resinteza fosfolipidelor, colesterolului şi proteinelor membranare.

III. REACŢIILE CELULARE PROTECTIVE 1. Sistemele antioxidative (la acţiunea prooxidanţilor inflamaţia, fagocitoza, razele ionizante, hipoxia, hiperoxia, intoxicaţii 2. Antioxidanţii naturali : alfa-tocoferolul Vitamina A Vitamina K Vitamina Q (ubikinonul) superoxiddismutaza glutationperoxidaza catalaza colesterolul selenul globulinele fazei acute (ceruloplasmina, transferina) acidul ascorbic în doze mari (dozele mici –

3. Stabilizatorii membranei lizozomale – (la acţiunea labilizatorilor membranei - inaniţia, hipoxia, acidoza celulară, micotoxine, endotoxine, cancerigene, fosfolipaze, radicali liberi de oxigen) Stabilizatorii naturali: glucocorticoizii colesterolul alfa-tocoferolul.

4. Proteinele şocului termic hsp Kda: menţin reacia de stres în diapazon fiziologic hsp 70 Kda – aperoane: foldingul proteinelor intracelulare: formarea şi menţinerea structurii terţiare a proteinelor intracelulare protejează de agregare şi denaturare proteinele sintetizate în ribozomi în calea lor spre organitele de destinaţie

4. Proteinele şocului termic solubilizează proteinele intracelulare (şine moleculare) induc liza proteinelor denaturate ireversibil induc resinteza proteimelor normale induc apoptoza în leziuni celulare ireversibile protejează nucleoproteidele de mutaţii stabilizează citoscheletul stopează mitoza celulelor afectate

5. Genele imediate ale reacţiei precoce Genele c- fos şi c-jun: în celule mature sunt suprimate; în embriogeneză - reglatori ai proliferării şi morţii celulare în ţesuturile cu activitate mitotică permanentă (epidermis) c-fos este expresată permanent; în celulele mature se activează la leziuni celulare în neuroni c-fos este gena morţii (apoptozei); se activează în ischemie şi bolile degenerative Genele c-myc - reglează multiplicarea celulară (la activitatea excesivă - protooncogen) Genele nur-77 - activizează proliferarea celulară în stres codifică receptorii steroizi

6. Antioncogenele (supresorii tumorilor) Antioncogena Rb - produce proteina p53 care reglează stabilitatea genetică: 1. în caz de mutaţii opreşte ciclul mitotic în faza G1 2. induce reparaţia greşelei sau declanează apoptoza.

7. Antigenul celulelor bătrâne (proteinele pistei III) Proteina citoplasmatică (canal ionic): (în celulele tinere acest antigen este ascuns; se expresează doar pe celulele bătrâne la expirarea vieţii ontogenetice); Antigenul expresat (demascat) interacţionează cu autoanticorpii naturali – opsonizarea celulelor bătrâne, fagocitoza de macrogagi dotaţi cu receptori naturali moarte violentă programată

8. Demararea reacţiei inflamatoare: Componentele celulei bacteriene (PAMP – Pathogen-associated molecular pattern): LPS, lipoproteine, acidul lipoteihoic, flagelina, acizii nucleiciprodusele dezintegrării celulare Componentele celulelor umane stresate, lezate, infectate sau transformate ((DAMP -damage- associated molecular pattern: proteinele şocului termic, fosfolipidele membranare etc. Efectul PAMP şi DAMP: activarea factorului nuclear kapa-B (NF-kB) - Inducţia sintezei citokinelor proinflamatoare - reacţia inflamatoare

9. Demararea apoptozei: Factrori patogeni Leziuni celulare ireversibile Mutaţii nonvitale Infectarea cu viruşi - Derepresia genelor apoptogene - apoptoza