Синтетические противомикробные средства

Синтетические противомикробные средства в стоматологии Применяют внутрь и местно в комплексной терапии гнойно- воспалительных процессов челюстно-лицевой области (остеомиелит, периостит, пародонтит, флегмона, абсцесс и др.), а также для лечения послеоперационных осложнений. Наиболее широко используются в стоматологии ЛС из групп нитроимидазолов и фторхинолонов, реже используются сульфаниламидные препараты.

Сульфаниламидные препараты (СА) Первые высокоэффективные противобактериальные средства: 1935 г. Домагк впервые опубликовал данные об успешном применении в клинике сульфаниламида – красного стрептоцида, синтезированного в качестве красителя. Он излечил мышей, зараженных десятикратной летальной дозой гемолитического стрептококка г. – Нобелевская премия. За 60 лет с момента открытия в разных странах были получены примерно 150 препаратов. В настоящее время используется не более Механизм действия. СА имеют структурное сходство с ПАБК,которая необходима микроорганизмам для синтеза дигидрофолевой кислоты. Они выступают как конкурентные антагонисты. Для проявления эффекта количество СА должно в раз превосходить концентрацию ПАБК. Только в этом случае микробные клетки будут захватывать СА вместо ПАБК. Они конкурентно угнетают дигидрофолатсинтетазу - фермент, катализирующий этот процесс.

Механизм действия СА В результате снижается образование тетрагидрофолевой кислоты, необходимой для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, и нарушается синтез нуклеиновых кислот, которые обеспечивают рост и размножение микроорганизмов, развивается бактериостатический эффект. Клетки макроорганизма не синтезируют дигидрофолевую кислоту, чем объясняется избирательность действия СА на микроорганизмы. В организм человека фолиевая кислота поступает с пищей и восстанавливается в печени в дигидрофолевую кислоту. В присутствии гноя, крови, продуктов распада тканей, а также некоторых ЛС (например, прокаина), в результате биотрансформации которых образуется ПАБК, активность СА значительно снижается.

Ингибиторы синтеза тетрагидрофолевой кислоты ПАБК - СА Дигидрофолатсинтетаза Дигидрофолиевая кислота - триметoприм Дигидрофолат-редуктаза Тетрагидрофолиевая кислота Пурины ДНК

Спектр антимикробного действия. Теоретически (исторически) – широкий. Грамположительные и грамотрицательные бактерии (все гноеродные кокки, пневмококки, менингококки, палочки инфлюэнцы, сибирской язвы, чумы, бруцеллеза, холерные вибрионы, возбудители тифопаратифозной группы и др.), хламидии, некоторые простейшие (плазмодии малярии, пневмоцисты, токсоплазмы). Менее чувствительны стафилококки, клебсиеллы, энтерококки, кишечная палочка, протей, возбудители туляремии. Реальный спектр. Практически не действуют на инфекции, вызванные стафилококками, большинством штаммов стрептококков, гонококков, менингококков, гемофильной палочкой, синегнойной палочкой, серрациями, протеем, энтерококками, клебсиеллами, кишечной палочкой. Сохранили чувствительность многие штаммы пневмококков, дизентерии, паратифа, хламидии, пневмоцисты, нокардии, отчасти возбудители тропической малярии.

Классификация СА Сульфаниламидные препараты и триметоприм А. СА системного действия: а ) непродолжительного действия (Т1/2 меньше 10 ч): сульфаниламид (стрептоцид), сульфадимидин (сульфадимезин); б) средней продолжительности действия (Т1/ ч.), сульфадиазин в ) длительного действия (Т1/ ч.): сульфаметоксипиридазин, сульфадиметоксин, г) сверхдлительного действия (Т1/2 60 ч.): сульфален; д) комбинации СА с триметопримом: ко-тримоксазол ( бактрим, бисептол), суметролим – (триметоприм + сульфаметоксазол) Б. СА, действующие в просвете ЖКТ: а) фталилсульфатиазол (фталазол), фталилсульфапиридазин (фтазин) б) салазосульфаниламиды – сульфасалазин В) сульфаниламиды для местного применения: сульфацетамид, сульфадиазин серебра, мафенид.

Показания к рациональному назначению 1) инфекции глаз, дыхательных путей, полового тракта, вызванные хламидиями; 2) первичные (ранее не леченные) острые инфекции мочевыводящих путей; 3) неспецифический язвенный колит, энтериты и др. воспалительные заболевания кишечника; 4) неглубокие ожоги, раны – только в линиментах и мазях (мафенид и сульфадиазин серебра) В стоматологической практике СА применяются в комплексном лечении воспалительных заболеваний тканей челюстно-лицевой области (остеомиелит, фурункул, карбункул, флегмона, сепсис, тромбофлебит вен лица и шеи). Монотерапия инфекций только СА далеко не всегда результативна и может вести лишь к затягиванию процесса с переводом его в хроническую форму, когда препараты перестают действовать. Результаты лечения лучше при комбинировании СА с триметопримом и (или) АБ.

Комбинации СА с триметопримом Ко-тримоксазол (бактрим, бисептол) комбинация СА с противомалярийными средством, состоит из 5 частей сульфаметоксазола (СА средней продолжительности действия) и 1 части триметоприма. Эта комбинация в двух точках блокирует синтез тетрагидрофолевой кислоты. В результате достигается полная блокада синтеза фолиевых кислот, обеспечивается бактерицидный эффект, расширяется спектр действия, снижается частота резистентности и дозировка каждого из препаратов. Препарат эффективен для лечения большой группы бактериальных инфекций различных локализаций при легких и среднетяжелых формах заболевания, является препаратом выбора при лечении пневмоцистных пневмоний на фоне иммунодефицитных состояний. Применяется при кишечных инфекциях (шигеллез, сальмонеллез, диарея), цистите, пиелонефрите, стафилококковых инфекциях, токсоплазмозе, бруцеллезе, нокардиозе.

Противопоказания и побочные эффекты Противопоказания к назначению СА и ко-тримоксазола Аллергические реакции на СА, фуросемид, тиазидовые диуретики, ингибиторы карбоангидразы, препараты сульфонилмочевины. Беременность. Тяжелая патология печени и почек. Мегалобластическая анемия, связанная с дефицитом фолиевой кислоты. Побочные эффекты Кристаллизация ацетилированных метаболитов СА в почках и мочевыводящих путях. Для уменьшения этого осложнения необходимо ощелачивание мочи (достаточен прием ежесуточно 5-10 г соды). Интерстициальный нефрит. Некроз почечных канальцев. Аллергические реакции (сыпи, дерматиты, синдромы Стивенса- Джонсона и Лайелла). Диспепсия (тошнота, рвота, диарея). Признаки недостаточности фолиевой кислоты (макроцитарная анемия, поражение ЖКТ). Лейкопения, тромбоцитопения. Головная боль, психические нарушения,

Производные 8-оксихинолина Механизм действия и спектр активности. Обладают бактерицидным действием в результате образования комплексов с ионами металлов, необходимых для активации ферментных систем микроорганизмов. Активны в отношении шигелл, сальмонелл, протея, грибов рода кандида. Устойчивость развивается медленно. Первый препарат этой группы – оксихинолин (хинозол). Сейчас применяется местно как антисептик. Не обладает раздражающим действием, активность не снижается в присутствии гноя. Используется для обработки рук, слизистых оболочек, спринцеваний. В стоматологии назначают при гнойно-воспалительных процессах слизистой оболочки полости рта.

Производные 8-оксихинолина (2) Хлорхинальдол – является средством выбора для лечения бациллярной и амебной дизентерии, сальмонеллеза, острых и хронических колитов и др. Почти не всасывается, но при передозировке, повреждениях и воспалительных изменениях слизистой возможно всасывание. При этом развиваются осложнения – периферические невриты, редко – повреждение зрительного нерва. Нитроксолин. Быстро всасывается из ЖКТ. Выводится почками в неизмененном виде (1%) и в форме метаболитов. Применяется при инфекционных заболеваниях мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит) как препарат второго (резерва). Его применение во многих странах запрещено из-за тяжелых побочныХ эффектов. Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату, заболевания периферической нервной системы, зрительного нерва. Побочные эффекты нитроксолина. Полинейропатия, иногда атрофия зрительного нерва, диспепсия, головная боль, тахикардия, повышение активности трансаминаз, кожная сыпь.

Антибактериальные средства, действующие на ДНК

Фторхинолоны Принципиально новые соединения, имеющие в своей молекуле 1-3 атома фтора. В клиническую практику внедрено более 15 препаратов. Спектр действия. Широкий: грамотрицательные и грамположительные аэробные и анаэробные микроорганизмы, в том числе и атипичные, обладают высокой антимикробной активностью, бактерицидным действием. Механизм действия. Фторхинолоны ингибируют фермент ДНК-гиразу (топоизомеразу 11) в бактериальной клетке, нарушая функцию ДНК и синтез РНК, препятствуют росту и делению клетки. Устойчивость микроорганизмов к фторхинолонам развивается медленно.

Фторхинолоны (2) Фармакокинетика. Все фторхинолоны хорошо всасываются из ЖКТ. Максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 1-3 часа. Все хинолоны хорошо распределяются в организме. Показания. Инфекции дыхательных путей, мочевыводящих путей; инфекции, передающиеся половым путем, кишечные инфекции, хирургические инфекции, гинекологические инфекции, септицемия, бактериемия, туберкулёз. В стоматологии для лечения тяжелых гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области Противопоказания. Беременность, лактация, детский возраст (опасность повреждения хрящевой ткани), эпилепсия

Классификация фторхинолонов 1 поколение (нефторированные хинолоны): налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, пипемидовая кислота. 2 поколение («грамотрицательные» хинолоны): ломефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин и др. 3 поколение («респираторные» фторхинолоны): левофлоксацин, спарфлоксацин. 4 поколение («респираторные» + «анти анаэробные» фторхинолоны и нефторированные хинолоны): моксифлоксацин, гемифлоксацин, гареноксацин. Нефторированные хинолоны Налидиксовая кислота – первый препарат из класса хинолонов. Оксолиниевая кислота. Оба препарата обладают бактерицидным действием. Противомикробное действие оказывает свободная фракция, которая накапливается в мочевых путях. Препараты применялись при инфекциях мочевыводящих путей, но к ним быстро вырабатывается резистентность. Сейчас почти не используются.

Производные нитрофурана Механизм действия и спектр активности Являются акцепторами кислорода, нарушают клеточное дыхание микробных клеток. Обладают широким спектром действия, подавляя активность грамположительных и грамотрицательных бактерий, анаэробов, многих простейших. Оказывают дозозависимый бактериостатический или бактерицидный эффект. Фармакокинетика Хорошо всасываются в ЖКТ, быстро выводятся из организма, создавая высокие концентрации в моче (нитрофурантоин, фурадонин). Частично экскретируются с желчью и создают высокие концентрации в просвете кишечника (фуразолидон), в связи с этим он показан для лечения дизентерии, паратифа, пищевых токсикоинфекций, трихомониаза, лямблиоза. Фуразидин (фурагин). Инфекции мочевыводящих путей. Местно – при гнойных ранах и ожогах. Нитрофуран (фурацилин) – применяется местно для полосканий, промываний.

Нитрофураны Противопоказания Аллергические реакции на нитрофураны. Нарушения функции почек, тяжёлая патология печени. Беременность. Новорожденные. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Побочные эффекты. Аллергические реакции, пневмонит, диспепсия, гепатит, головокружение, лейкопения, мегалобластная или гемолитическая анемия. Нитроимидазолы (НИМЗ) Механизм действия и спектр активности: оказывают избирательный бактерицидный эффект на микроорганизмы, которые способны восстанавливать нитрогруппу. Под влиянием нитроредуктаз микроорганизмов препараты восстанавливают внутри этих клеток нитрогруппы. Продукты восстановления образуют комплексы с ДНК, вызывая её деградацию, нарушают процессы репликации и транскрипции ДНК. Активны в отношении грамположительных и грамотрицательных анаэробных бактерий и простейших (трихомонады,лямблии, балантидии, дизентерийная амеба, лейшмании).

Фармакокинетика НИМЗ Препараты хорошо всасываются из ЖКТ, при введении ректально или интравагинально обладают высокой биодоступностью. Метаболизируются в печени. Медленно выводятся из организма. Метронидазол был предложен в 1957 г. для лечения заболеваний, вызванных простейшими – трихомониаза, лямблиоза, амебиаза. Позже оказалось, что он эффективен против бактероидов, аназробных кокков, фузобактерий, клостридий. Метронидазол, орнидазол, тинидазол применяются для лечения анаэробных или смешанных аэробно-анаэробных инфекций (аспирационная пневмония, абсцесс легкого и мозга, эмпиема плевры, менингит, псевдомембранозный колит), протозойных инфекций (трихомониаз, амебиаз, лямблиоз, балантидиаз), используются в терапии в терапии язвенной болезни для эрадикации геликобактера

Тинидазол отличается от метронидазола тем, что при его применении в плазме создаются более высокие концентрации, чем для метронидазола; действует более продолжительно. Нитроимидазолы. Место в терапии (стом.) В стоматологической практике применяются для лечения анаэробных и смешанных аэробно-анаэробных инфекций челюстно- лицевой области: Маргинального периодонтита; Пародонтита; Острого язвенного гингивита; Остеомиелита; Флегмон и абсцессов челюстно – лицевой области.

Нитроимидазолы Переносимость и побочные эффекты Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, нарушение вкуса, сухость и неприятный привкус во рту, обложенный язык, стоматит, гингивит, кандидоз. нарушение нормальной флоры кишечника с развитием кандидоза. Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, нарушение ориентации, атаксия, судороги, нарушение сна. Гематологические реакции: лейкопения, нейтропения Реакции гиперчувствительности: кожные сыпи, зуд. Фотосенсибилизация. Окрашивание мочи в темный цвет. Противопиказания гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, детский возраст.

Производные хиноксалина Диоксидин - синтетический бактерицидный препарат широкого спектра действия, повреждает биосинтез ДНК микробной клетки. Активен в отношении протея, клебсиеллы (палочки Фридлендера), синегнойной, кишечной и дизентерийной палочек, сальмонелл, стафилококков, клостридий. Резистентность развивается медленно. Фармакокинетика препарат при в\в введении хорошо проникает в органы и ткани, практически не метаболизируется, выводится почками, а также экстраренально. Терапевтическая доза сохраняется в крови 4-6 ч, в моче 8-10 ч., препарат не кумулирует. Показания и режим дозирования. Применяется в оториноларингологии при тяжелых, злокачественных формах отитов, синуситов. Препарат глубокого резерва.

Производные хиноксалина (2) При тяжелых генерализованных формах инфекций (сепсис, интраабдоминальные инфекции, гнойные процессы после операций на кишечнике, инфекции ЦНС, эмпиема плевры, абсцессы и флегмоны). Для хирургической практики разработаны полимерные композиции с включением диоксидина (штифты для остеосинтеза, шовный материал, покрытия для раневой инфекции). В полости препарат вводят через дренаж, катетер или шприц – 1О –5О мл 1% раствора 1-2 раза в сутки. Курс лечения -3 недели и более. В\в капельно применяется О,5% раствор в 5% глюкозе. Местно при гнойных ранах, ожогах и гнойничковых заболеваниях используются О,5% и 1% растворы. Для профилактики аллергических реакций рекомендуется назначать с антигистаминными средствами.

Производные хиноксалина (3) В стом. практике используют комбинацию диоксидина с тримекаином и метилурацилом. Эта мазь для местного применения обеспечивает оптимальные условия для заживления ран, оказывает гемостатическое, местноанестезирующее, противовоспалительное действие. В присутствии гноя и некротических масс противомикробный эффект данного ЛС не снижается. Противопоказания. Аллергические реакции на диоксидин, недостаточность надпочечников, беременность, грудное вскармливание, детский возраст. Побочные эффекты. Головная боль, аллергические реакции, озноб, судорожные сокращения икроножных мышц, повышение температуры тела, диспепсия, недостаточность надпочечников, тератогенное действие. Хиноксидин. Назначается внутрь. аналогичен диоксидину, но более токсичен и не вводится в\в. Назначается внутрь после еды 3-4 раза в сутки

Производное семикарбазона – фарингосепт – содержит активное вещество амбазон. Обладает бактериостатическим действием. Подавляет рост гемолитического и зеленящего стрептококков, пневмококков. Применяется при тонзиллитах, гингивитах, стоматитах сублингвально (после еды). Производные семикарбазона