Гормоны коры надпочечников: глюкокортикоиды и минералкортикоиды Выполнил: студента 403 А группы Маткаримов Буниед

Гормоны коры надпочечников можно разделить на 3 основных класса: Глюкокортикоиды – кортизол, кортикостерон – ПУЧКОВАЯ ЗОНА Минералкортикоиды – альдостерон, дезоксикортикостерон - КЛУБОЧКОВАЯ ЗОНА Андрогены

Регуляция образования кортизола:

Внутриклеточная локализация синтеза кортизола: 1 – аденилатциклазный комплекс 2 – холестеролэстераза 3 – протеинкиназа А 4 – холестеролдесмолаза Р450

Синтез минералкортикоидов стимулируется: Низкой концентрацией Na+ Высокой концентрацией К+ в плазме крови Простагландинами Е АКТГ Ангиотензином II и III

Молекулярный механизм действия кортикостероидов:

Основные эффекты глюкокортикоидов: Метаболические Противовоспалительные Иммуносупрессивные

Метаболические эффекты: Обмен углеводов Обмен липидов Высвобождение и обмен аминокислот Обмен нуклеиновых кислот

Обмен углеводов Усиление глюконеогенеза Стимуляция синтеза гликогена в печени Торможение расхода углеводов в периферических тканях Это действие, в основном, проявляется при голодании и недостаточности инсулина

Обмен липидов Стимуляция липолиза в конечностях Стимуляция липогенеза в других частях тела (лунообразное лицо, «бизоновый» горб)

Обмен белков: угнетение синтеза и ускорения катаболизма белков, особенно в коже, в мышечной и костной ткани. Это проявляется мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, замедлением заживления ран.

Обмен нуклеиновых кислот В печени стимулирует синтез В мышцах, лимфоидной ткани, коже и кости тормозит синтез и стимулирует их распад

Обмен Са 2+ Глюкокортикоиды снижают всасывание кальция в кишечнике, способствуют его выходу из костей и повышают выведение кальция почками, в результате чего возможно развитие гипокальциемии, гиперкальциурии, глюкокортикоидного остеопороза.

Противовоспалительные эффекты: подавление активности фосфолипазы А2. Опосредованное действие: они увеличивают экспрессию генов, кодирующих синтез липокортинов (аннексинов), индуцируют продукцию этих белков, один из которых липомодулин ингибирует активность фосфолипазы А2. Угнетение этого фермента приводит к подавлению либерации арахидоновой кислоты и торможению образования ряда медиаторов воспаления простагландинов, лейкотриенов, тромбоксана, фактора активации тромбоцитов и др. Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают экспрессию гена, кодирующего синтез ЦОГ-2, дополнительно блокируя образование провоспалительных простагландинов.

Иммуносупрессивные эффекты: являются результатом подавления разных этапов иммунной реакции торможения миграции стволовых клеток костного мозга и В-лимфоцитов, подавления активности Т- и B-лимфоцитов, а также угнетения высвобождения цитокинов(ИЛ-1, ИЛ-2, интерферона-гамма) из лейкоцитов и макрофагов. Кроме того, глюкокортикоиды снижают образование и увеличивают распад компонентов системы комплемента, блокируют Fc-рецепторы иммуноглобулинов, подавляют функции лейкоцитов и макрофагов.

Противовоспалительные эффекты: улучшение микроциркуляции в очаге воспаления, вазоконстрикция капилляров, уменьшение экссудации жидкости. Стабилизация клеточных мембран, в т.ч. мембраны лизосом. Предотвращается выход лизосомальных ферментов и снижая тем самым их концентрацию в месте воспаления. Таким образом, глюкокортикоиды влияют на альтеративную и экссудативную фазы воспаления, препятствуют распространению воспалительного процесса.

Иммуносупрессивные эффекты: Ограничение миграции моноцитов в очаг воспаления и торможение пролиферации фибробластов обусловливают антипролиферативное действие. Глюкокортикоиды подавляют образование мукополисахаридов,ограничивая тем самым связывание воды и белков плазмы в очаге ревматического воспаления. Угнетают активность коллагеназы, препятствуя деструкции хрящей и костей при ревматоидном артрите. Противоаллергическое действие развивается в результате снижения синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления пролиферации лимфоидной и соединительной ткани, уменьшения количества Т- и B-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.

Сердечно-сосудистая система: Глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина-II. Они уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда. Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералокортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.

Препараты глюкокортикоидов: Минералкортикоидная активность отсутствует

Классификация по длительности действия ГК: - глюкокортикоиды короткого действия (T1/2 биол. 8–12 ч): гидрокортизон, кортизон; - глюкокортикоиды средней продолжительности действия (T1/2 биол. 18–36 ч): преднизолон, преднизон, метилпреднизолон; - глюкокортикоиды длительного действия (T1/2 биол. 36–54 ч): триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон. Продолжительность действия глюкокортикоидов зависит от пути/места введения, растворимости лекарственной формы (мазипредон водорастворимая форма преднизолона), вводимой дозы. После приема внутрь или в/в введения продолжительность действия зависит от T1/2 биол., при в/м введении от растворимости лекарственной формы и T1/2 биол., после локальных инъекций от растворимости лекарственной формы и специфического пути/места введения.

Синдром «отмены» Синдром «отмены» глюкокортикоидов: Тяжесть синдрома "отмены" зависит от степени сохранности функции коры надпочечников. В легких случаях у больных после отмены глюкокортикоидов появляются слабость, недомогание, быстрая утомляемость, потеря аппетита, мышечные боли, обострение основного заболевания, повышение температуры. В тяжелых случаях, особенно при больших стрессах, может развиться классический аддисонический криз, сопровождающийся рвотой, коллапсом, судорогами. Без введения глюкокортикоидов больные быстро погибают от острой сердечно-сосудистой недостаточности.криз

Синдром «отмены» Препараты глюкокортикоидов, как и естественные глюкокортикоиды, тормозят продукцию АКТГ, который в обычных условиях стимулирует кору надпочечников. При снижении продукции АКТГ постепенно развивается недостаточность надпочечников, которая и проявляется после отмены глюкокортикоидных препаратов.

Симптомы Адиссонического криза Внезапная сильная боль в ногах, пояснице или животе; Сильная рвота, понос, приводящие к дегидратации и развитию шока; резкое снижение артериального давления; потеря сознания; Острый психоз или спутанность сознания резкое снижение уровня глюкозы в крови; Гипонатриемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гиперфосфатемия; Коричневый налет на языке и зубах вследствие гемолиза

Альдостерон Не имеет специфических транспортных белков, но быстро связывается с альбумином за счет слабых ковалентных связей

Механизм действия альдостерона

Регуляция альдостерона с помощью Ренин-Ангиотензиновой системы (РАС):

Основные эффекты альдостерона Повышение реабсорбции Na+ в почечных канальцах задержка NaCl Увеличение секреции К+, Н+

При избыточной продукции минералокортикоидов возникают: отеки, связанные с увеличением в организме количества натрия и задержкой воды повышение артериального давления гипокалиемия (уменьшение содержания в крови калия), которая обычно сопровождается мышечной слабостью и аритмиями.

Недостаточность минералкортикоидов (Адиссонова болезнь): организм теряет способность удерживать необходимые количества натрия и воды; содержание калия, напротив, возрастает. СИМПТОМЫ: обезвоживание, гипотония, резкое снижение тонуса п двигательной активности мышц (адинамия), анемия, поносы. Прогрессирующее истощение (кахексия), расстройства деятельности нервной системы (апатия, бред, судороги) и сердца приводят к гибели. Это заболевание вызывает появление бронзовой окраски кожи, в связи с чем оно получило второе название бронзовая болезнь. Постоянная заместительная терапия минералкортикоидами необходимое условие поддержания жизни этих больных.

Первичный гиперальдостеронизм. Это малочисленная группа тесно связанных относительно редких синдромов, характеризующихся хронической избыточной секрецией альдостерона, независимой от ренин-ангиотензиновой системы. Продукция ренин- ангиотензина повышается под действием ишемии почки или любого хронического отечного состояния, при этом вторично возрастает секреция альдостерона (вторичный гиперальдостеронизм). Первичный гиперальдостеронизм характеризуется подавлением активности ренина плазмы крови, гипокалиемией, задержкой натрия и гипертензией. Причины первичного гиперальдостеронизма следующие: наличие солитарной аденомы, секретирующей альдостерон (синдром Конна) около 65 % случаев; двусторонняя идиопатическая гиперплазия надпочечников около 30 % случаев; гиперальдостеронизм в результате супрессивного действия глюкокортикоидов; карцинома коркового вещества надпочечников; семейный вариант неглюкокортикоидной супрессии. Все эти случаи первичного гиперальдостеронизма обнаруживают у 0,050,2 % больных, страдающих гипертензией. Аденомы, продуцирующие альдостерон, почти всегда солитарные, мелкие (менее 2 см в диаметре), инкапсулированы, чаще обнаруживаются в левом надпочечнике. Обычно встречаются у женщин на 45-м десятилетии жизни. Эти аденомы трудно обнаружить в надпочечнике, так как они не вызывают его существенного увеличения. На разрезе аденомы светло-желтого цвета и состоят из содержащих липиды клеток, более похожих на клетки пучковой зоны, чем клубочковой зоны (источник альдостерона в норме). Иногда встречается примесь более мелких клеток клубочковой зоны. Все клетки имеют одинаковые размеры и форму, напоминают зрелые клетки коркового вещества, хотя обычно наблюдается полиморфизм ядер и клеток без признаков анаплазии.

Синдром Кушинга (H.W.Cushing). Синдром характеризуется продукцией избыточного количества кортизола, поэтому заболевание характеризуют также как гиперкортизолизм. Большинство его проявлений непосредственно связано с избытком кортизола, однако некоторые из них, например гирсутизм, акне и нарушения менструального цикла, возможно, отражают одновременно и гиперсекрецию андрогенов. Различают три основные причины гиперпродукции кортизола: гиперсекреция АКТГ гипофизом; эктопическая продукция АКТГ или кортикотропинрилизинг-гормона нейроэндокринными опухолями; гиперсекреция кортизола аденомой надпочечника, карциномой или при АКТГ-независимой узелковой гиперплазии. Длительное введение глюкокортикоидов в лечебных целях (например, при лечении некоторых аутоиммунных заболеваний) приводит к развитию синдрома Кушинга. Частота ятрогенного (вызванного лекарственными препаратами) синдрома Кушинга достаточно высока в связи с широким распространением в клинической практике глюкокортикоидной терапии. Гиперсекреция АКТГ гипофизом обусловливает 6570 % случаев эндогенного гиперкортизолизма. Обычно имеются базофильная микроаденома, а иногда и макроаденома или (реже) слабогранулированная хромофобная аденома. По фамилии нейрохирурга, впервые описавшего этот синдром и связанные с ним изменения гипофиза данную гипофизарную форму синдрома Кушинга назвали болезнью Кушинга.

В 15 % случаев болезни Кушинга в гипофизе обнаруживают не аденому, а кортикотропную гиперплазию. При болезни Кушинга наблюдаются двусторонняя гиперплазия надпочечников и в большинстве случаев повышение уровня АКТГ в сыворотке крови. Этот вид заболевания чаще всего встречается у молодых женщин (8:1).

Гипофункция коркового вещества надпочечников (гипоадренализм). Она может быть первичной, т.е. вызванной любыми анатомическими или метаболическими повреждениями коркового вещества, нарушающими выброс кортикальных стероидов, или вторичной по отношению к дефициту АКТГ. Первичная недостаточность коркового вещества надпочечников может быть острой (адреналовый криз) или хронической (болезнь Аддисона). Основные причины первичной недостаточности коркового вещества следующие: Аутоиммунный адреналит Инфекции туберкулез гистоплазмоз кокцидиоидоз менингококкемия (острая надпочечная недостаточность) Двусторонняя адреналэктомия Метастазы опухоли Амилоидоз Гемохроматоз Саркоидоз Сосудистые поражения (кровоизлияния в надпочечники или тромбоз надпочечных вен) Врожденная гипоплазия надпочечников Лекарственное торможение синтеза АКТГ или функции клеток коры надпочечников Первичная острая недостаточность коркового вещества надпочечников. Это довольно редкий клинический синдром, который может проявляться по-разному. В виде криза у больных с хронической недостаточностью коркового вещества надпочечников, когда в ответ на стресс надпочечники не способны осуществить выброс стероидов. 2. После слишком быстрого прекращения введения стероидов больным, которые длительное время получали стероидные препараты, либо в результате недостаточного введения этих препаратов больным после адреналэктомии. Быстро развивающейся недостаточностью коркового вещества, вызванной массивным двусторонним кровоизлиянием в надпочечники.

Синдром Уотерхауса Фридериксена может быть в любом возрасте, чаще у детей. Причина кровоизлияния в надпочечники неизвестна, но может быть связана с непосредственным бактериальным обсеменением мелких сосудов надпочечников, развитием диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, васкулита, вызванного эндотоксином или обусловленного некоторыми видами гиперчувствительности. Независимо от причины надпочечники превращаются в мешки, заполненные свернувшейся кровью. Гистологическое исследование показывает, что кровоизлияние вначале происходит в мозговом веществе из-за наличия там тонкостенных венозных синусоидов, а затем распространяется на корковое вещество, часто оставляя островки из сохранных клеток. Таким образом, шок связан с недостаточностью коркового вещества надпочечников или с массивной инфекцией. Если заболевание быстро распознано и начато эффективное лечение антибиотиками, возможно выздоровление, однако лечение должно быть начато немедленно, иначе через несколько часов или дней больной погибнет. Тот факт, что введение стероидов оказывается эффективным (по крайней мере в некоторых случаях) свидетельствует о наличии недостаточности коркового вещества надпочечников. Первичная хроническая недостаточность коркового вещества надпочечников (болезнь Аддисона; Th. Addison) заболевание, вызываемое любыми хроническими деструктивными процессами в корковом веществе надпочечников. Клинические признаки появляются внезапно, когда поражается более 90 % коры обеих желез и уровень глюкокортикоидов и минералокортикоидов значительно снижается. Основными клиническими проявлениями являются слабость, быстрая утомляемость, анорексия, тошнота и рвота, потеря массы тела, гипотензия и гиперпигментация кожи. Хотя от этой болезни могут страдать лица любой расы и любого пола, некоторые варианты болезни Аддисона чаще встречаются у представителей белой расы (аутоиммунный адреналит), особенно у женщин. Надпочечники могут поражаться при многочисленной группе заболеваний, включая лимфомы, амилоидоз, саркоидоз, гемохроматоз, грибковые инфекции и кровоизлияния в надпочечники, однако более 90 % случаев болезни Аддисона связаны с аутоиммунным адреналитом, туберкулезом или метастазами рака.

Синдром Уотерхауса Фридериксена

Симптомы болезни Аддисона Исходя из того, что гормоны коры надпочечников влияют на все виды обмена веществ, клинические симптомы заболевания многочисленны и разнообразны. При болезни Аддисона не хватает всех видов гормонов коры надпочечников, но доминантные симптомы проявляются в основном, недостатком глюкокортикоидов. Внешний вид больного во многом зависит от степени недостаточности гормонов коры надпочечников. Такой человек обычно худой, выражение лица – страдальческое. Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек видны значительные изменения. Кожа бледная, истончена, снижена эластичность. Характерным является появление пигментации (потемнение) сначала на открытых участках тела, затем в складках кожи. Пигментация усиливается в тех местах, где в норме она существует: околососковая область, промежность, губы. Данный симптом обусловлен тем, что при болезни Аддисона выделяется много адренокортикотропного гормона, который в норме стимулирует работу надпочечников. А поскольку этот гормон схож по строению с меланостимулирующим гормоном (усиливает пигментацию в специальных клетках кожи – меланоцитах), то при его избытке кожа становится темно- бурого или коричневого цвета. Также коричневые пятна можно обнаружить на внутренней поверхности щек и деснах.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ