APC и beta-катенин. Молекулярный механизм опухолевой прогрессии.

Ген АРС (Adenomatouspolyposiscoli) кодирует структуру и функции белка APC (опухолевый супрессор), который играет очень важную роль в процессе контроля клеточного деления эпителиальных клеток толстого кишечника и других тканей организма. В норме белок подавляет опухолевый рост клеток, но при наличии мутаций в гене, кодирующем его структуру, количество белкового супрессора не достаточно или же его структура не полноценна.

Белок APC формирует комплекс с бета- катенином, транскрипционным фактором, приводя к его деградации. В отсутствии белка APC в ядре накапливается избыток бета-катенина. Бета-катенин связывается с Tcf4, формируя комплекс, который активирует транскрипцию нескольких генов

MYC, циклона D1, c-jun являются мишенями этого комплекса. Таким образом, инактивация АРС повышает транскрипцию генов циклона, как следствие, ведет к активации циклонзависимых киназ, ответственных за продвижение по G1 и вход в S фазу.

Ген AРС оказывается мутирован в большинстве случаев рака толстого кишечника у человека, причем его мутация происходит на ранней стадии прогрессии опухоли.рака толстого кишечника Молекулярно-генетические исследования выявили делецию в длинном плече 5-й хромосомы, затрагивающую ген APC в опухолевых клетках.

Полагают, что эта делеция приводит к потере генов-супрессоров опухолевого роста, а следовательно, и кодируемых ими белков, которые в норме подавляют рост опухоли. Мутации гена AРС вызывают также наследуемое онкологическое заболевание - аденоматозный полипоз толстой кишки, переходящий в инвазивный рак.аденоматозный полипоз толстой кишки

Ген b-катенина CTNNB1 локализован в 3p21 хромосоме. В клетке он присутствует в трех формах: мембранной, цитоплазматической и ядерной. В мембране b-катенин формирует адгезивный комплекс с Е-кадхерином и актиновым цитоскелетом с участием a- катенина.

Цитозольный пул, не связанный с Е-кадхерином, очень нестабилен и при отсутствии Wnt сигнала происходит фосфорилирование b-катенина с участием мультимолекулярного комплекса, который включает в себя GSK-3B, СК1a, структурный белок аксин и опухолевый супрессор АРС. Данный протеин, включенный в этот комплекс, фосфорилированный GSK-3B и СК1a, затем расщепляется убиквитиновыми протеросомами.

Но при активации Wnt-пути сигнальной трансдукции происходит ингибирование разрушения B-катенина и он транспортируется в ядро, где в составе комплекса TCF/LEF активирует транскрипцию гена циклона D1 и супрессирует ген CDH1. В результате повышается активность ряда комплексов циклон.