Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций Доклинические исследования

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций После определения рабочего варианта молекулы (исследуемого вещества) начинается доклиническое исследование. Проведение доклинического исследования направлено на получение ответов на следующие вопросы: Работает ли препарат? оценка эффективности Как препарат будет доставляться и какова реакция организма? (составление описания препарата по ADME) Безопасен ли препарат? (токсичность/безопасность, фармакологическая оценка) Является ли производство экономически целесообразным и контролируемым? (выполнение стандартов СМС) Доклинические исследования и процедуры осуществляются на протяжении всего жизненного цикла продукта. 2 Задачи доклинических исследований

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций Доклинические исследования лекарственного препарата это сложный регламентируемый процесс. На этапе доклинических исследований прежде всего необходимо: выяснить, какой исследуемый препарат имеет наибольшую вероятность успешно пройти испытания; оценить его безопасность; и подвести аргументированную научную базу до перехода к этапу клинических исследований, т.е. к исследованиям 1 фазы (первым испытаниям на людях). 3 Определение доклинических исследований и сопутствующие виды деятельности

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций На этапе доклинических исследований: оформляется регистрация (патент) на исследуемое вещество для определения связанных с ним прав на интеллектуальную собственность и обеспечивается наличие медицинского продукта для клинических исследований -синтез и производство необходимого количества лекарственного препарата для доклинических и клинических исследований Сопутствующие виды деятельности на этапе доклинических исследований

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций Информация, полученная на этапе доклинических исследований, необходима для принятия в конкретных ситуациях решений: о клинических исследованиях; о подаче заявок на выдачу регистрационного свидетельства; и о пост маркетинговых или контрольных исследованиях. Кроме того, доклинические данные также используются для того, чтобы: определить дозы препарата для использования в ходе первых испытаний на людях (на основе фармакологических и токсикологических сведений); в клинических исследованиях, связанных с изучением функционирования сердца; при мониторинге безопасности для разных систем организма (печени, центральной нервной системы, почек и т.п.). 5 Зачем проводятся доклинические исследования на безопасность

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций Лабораторные исследования (лат. «в стекле») процесс осуществляется в контролируемых условиях вне живого организма например, используются культуры гепатоцитов (клеток печени) для изучения метаболизма; Исследования в естественных условиях (лат. «в (на) живом») эксперименты на целом живом организме в отличие от тканей или клеток например, на животных или растениях. Компьютерное моделирование выражение, подразумевающее, что процесс выполняется на компьютере или посредством компьютерной симуляции, например, прогнозирование данных о токсичности продукта на основе сведений о его химической структуре, полученных из баз данных. 6 Виды доклинических исследований (1)

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций Исследования в естественных условиях (например, на животных) фармакодинамика (воздействие препарата на организм) фармакокинетика (воздействие организма на препарат) токсичность (токсикология) воздействия на зачатие и воспроизведение потомства канцерогенность Лабораторныеисследования (например, клеток раковой опухоли) канцерогенность 7 Виды доклинических исследований (2)

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций Компьютерное моделирование (например, компьютерные модели) фармакогеномика действие на биомаркёры разработка лекарственного препарата 8 Виды доклинических исследований (3)

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций Фармакодинамические исследования Направлены на изучение воздействия лекарственного препарата на организм (способа воздействия). Включают сбор информации о фармакологии препарата (изучение воздействия на конкретные органы, например, на сердце). Фармакокинетические исследования Направлены на изучение воздействия организма на препарат ADME: A (всасывание), D (распределение), M (метаболизм), E (выведение). Токсикокинетика препарата является ли он токсичным? 9 Виды доклинических исследований (4)

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций В ходе токсикологических исследований вещество исследуется на токсичность в разных проявлениях: токсичность при введении одной дозы токсичность при многократном введении генотоксичность (вызовет ли препарат изменения в генетическом составе или в ДНК или хромосомах?) канцерогенность (может ли вещество вызвать раковое заболевание?) токсичность, влияющую на развитие и репродуктивную функцию 10 Виды доклинических исследований (4)

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций До начала клинических исследований необходимо произвести достаточное количество активного вещества. Для доклинических исследований обычно требуется незначительное количество от миллиграммов до граммов, в дальнейшем объем производства увеличивается до килограммов активного вещества. Для проведения исследований по нормам надлежащей лабораторной практики (GLP) партии активного вещества должны соответствовать и производиться по нормам надлежащей производственной практики (GMP). Химические свойства, процесс производства и контроль качества (CMC) основные аспекты, которые учитываются в доклинических исследованиях. 11 Разработка вещества для его использования в исследованиях (1)

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций Разработка лекарственных форм для доклинических исследований Определение системы дозирования и метода введения активного ингредиента, исходя из характеристик продукции и вида животных, которые использовались в исследовании. Подробное описание химико-физических характеристик. Испытания на стабильность и определение содержания примесей. Разработка и проверка методов определения длительности содержания активного вещества в жидкостях в организме (кровь, плазма, моча) и изучение побочных эффектов в ходе фармакокинетических и токсикокинетических исследований. Разработка прототипа, который будет использоваться в клинических условиях. 12 Ключевые этапы, связанные с химическими свойствами, процессом производства и контролем качества на этапе доклинических исследований

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций Определение токсичности для органа-мишени Например, является ли препарат гепатотоксичным (токсичным для печени) для организма животного Обнаружение слабых фармакокинетических свойств Например, хорошо ли абсорбируется продукт, накапливается ли, формирует ли токсичные метаболиты. Исследования всасывания, распределения, метаболизма и выведения (ADME) проводятся с целью оптимизировать отбор наиболее подходящих исследуемых препаратов. 13 Результаты доклинических исследований, в связи с которыми разработки по веществу могут прекращаться

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций С этической точки зрения в Хельсинкской декларации утверждается приемлемость использования животных в качестве образцов для оценки рисков для человека в тех случаях, когда у животных наблюдаются болезни, аналогичные человеческим. Вопросы, требующие ответа: Насколько результаты доклинических исследований на животных сопоставимы для ситуации с заболеваниями у людей? Достаточно ли изучены доклинические проявления и патологии для предлагаемого использования нового препарата людьми? 14 Использование животных в медицинских научных исследованиях и разработках (1)

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций Как можно соотнести прогнозы, основанные на данных, полученных в ходе исследований на животных, с информацией, полученной в ходе клинических исследований на волонтерах и пациентах? Имеются ли альтернативные варианты для проверки? Дополнительные ресурсы относительно важности проведения испытаний на животных: Опыт пациентов nine-caterina-simonsen-in-hospital-after-backlash-over-defence-of-animal- testing hv75n.html 15 Использование животных в медицинских научных исследованиях и разработках (2)

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций Выбор животных для испытаний основан на схожести вида животных и человека в отношении таких аспектов, как: фармакодинамика (фармакологическая безопасность), фармакокинетика и физиология и патофизиология сравниваемых видов: -Можно использовать здоровых животных. -Также могут использоваться больные животные. 16 Отбор подходящих животных для испытаний (1)

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций Примеры животных для испытаний: крысы (остеопороз, воспалительные заболевания, диабет, ожирение, нарушения в работе сердечно-сосудистой системы, нейродегенеративные заболевания, онкология); обезьяны (остеопороз, воспалительные заболевания); свиньи (нарушения в работе сердечно-сосудистой системы, такие как гипертензия); мыши (онкология, некоторые генетические заболевания). 17 Отбор подходящих животных для испытаний (2)

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций Степень и масштабы доклинических исследований, проводимых до, во время и после клинических исследований, определяется исходя из следующих факторов: виды лекарственного препарата; вид и степень тяжести заболевания; целевая категория пациентов для лечения; фаза клинических исследований (1,2,3 фаза и пост маркетинговая 4 фаза); а также предполагаемая доза и продолжительность курса лечения для людей. 18 Степень доклинических испытаний

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций В таблице на следующем слайде приводится стандартная доклиническая информация, которая требуется для начала клинических исследований (1 фазы) продолжительность исследований токсичности при многократном введении препарата зависит от продолжительности клинических исследований. 19 Исследования на токсичность, необходимые до проведения клинических исследований (1)

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций Исследования на токсичность, необходимые до проведения клинических исследований (2)

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций Исследования переносимости при местном введении. Исследования генотоксичности: Оценка генных мутаций Оценка ущерба для хромосом в системе млекопитающих При получении положительных результатов испытаний на генотоксичность необходимо рассматривать возможность проведения дополнительных испытаний. 21 Типы токсикологических исследований (1)

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций Исследования канцерогенности В случае с лекарственными препаратами, предназначенными для лечения серьезных заболеваний у взрослых или детей, испытания на канцерогенность могут проводиться после утверждения исходя из соображений, что предоставление препарата пациентам как можно раньше перевешивает вероятные риски, однако такие исследования необходимо провести как можно раньше. Исследования репродуктивной токсичности 22 Тип токсикологических исследований (1)

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций Важными факторами при установлении дозы для введения в ходе первых испытаний с участием людей являются: Все релевантные доклинические данные -фармакологические исследования реакции на дозу; -описание фармакологических/токсикологических характеристик; и -фармакокинетические исследования. Отдельные аспекты исследуемого вещества и дизайн клинического исследования 23 Как определить дозу для первых испытаний с участием людей? (1)

Европейская академия пациентов в поддержку терапевтических инноваций Самым важным является определить максимальную дозу, не вызывающую обнаруживаемого вредного воздействия на здоровье человека (NOAEL). Уровень такой максимальной дозы это уровень, при котором отсутствуют значительноеувеличение в частоте или степени тяжести каких-либо побочных эффектов. В случае со многими препаратами, полученными с помощью биотехнологий (биологических лекарственных препаратов), при условии, что факторы риска были обнаружены, доза для первых испытаний на людях определяется как доза с содержанием, вызывающим минимальный ожидаемый биологический эффект (MABEL). 24 Как определить дозу для первых испытаний с участием людей? (2)