Студентка 523 группы Лечебного факультета ПРЕЗЕНТАЦИЯ НА ТЕМУ «РЕДКИЕ ФОРМЫ КОАГУЛОПАТИЙ, В ТОМ ЧИСЛЕ ГЕМОФИЛИЯ С, ИНГИБИТОРНАЯ ФОРМА ГЕМОФИЛИИ».

ЧТО ТАКОЕ ГЕМОФИЛИЯ? Гемофилия – это сцепленное с Х-хромосомой врожденное нарушение свёртываемости крови, возникающее примерно у каждого десятитысячного младенца. Гемофилия вызывается дефицитом коагулирующего фактора VIII (FVIII) (гемофилия А) или фактора IX (FIX) (гемофилия В), связанного с мутациями гена фактора свёртываемости крови. Количество людей с гемофилией в мире оценивается примерно в человек. Гемофилия А встречается чаще, чем гемофилия В, и составляет 80-85% общего числа случаев. С помощью современных средств продолжительность жизни лиц, страдающих врождённой гемофилией, при лечении современными методами должна приближаться к обычной.

ГЕМОФИЛИЯ С Заболевание связано с дефицитом XI фактора свертывания крови - предшественника тромбопластина (ПТП) - фактора Розенталя. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, поэтому может наблюдаться у лиц мужского и женского пола. Клинически протекает легко. Обычно характеризуется незначительными подкожными кровоизлияниями, по поводу которых больные к врачам не обращаются. Носовых кровотечений и гемартрозов, как правило, нет. Гемофилия С проявляется при оперативных вмешательствах, экстракции зубов, травмах, когда возникает длительное кровотечение, которое с трудом останавливается. Надежное купирование и предупреждение кровотечений при гемофилии С достигается трансфузиями плазмы.

ДИАГНОСТИКА Диагностика базируется на результатах определения уровня коагуляционного фактора XI. Активность фактора Розенталя определяют в тест-системе. Активность коагуляционного фактора XI определяют по калибровочной кривой, построенной на основе оценки времени коагуляции образцов с известной концентрацией фактора Розенталя. Диапазон нормы активности коагуляционного фактора XI составляет 60140%. Активность коагуляционного фактора у боль­шинства гомозигот менее 15%, тогда как у большей части гетерозигот она находится в диапазоне 2575%. При исследовании гемостаза при гемофилии С есть удлинение времени коагуляции в АПТВ/АЧТВ, кефали новом и тестах, оценивающих внутренний механизм коагуляционного каскада, причем гипокоагуляция зачастую бывает более выражена, чем при аналогичных дефицитах факторов VIII и IX.

ЛЕЧЕНИЕ На сегодняшний день в РФ не зарегистрированы концентраты коагу­ляционного фактора ХI, поэтому для лечения и профилактики геморра­гий при травмах, родах, во время операций у пациентов с гемофилией С рекомендуется использовать свежезамороженную плазму. Период полужизни коагуляционного фактора XI составляет примерно 4550 ч, поэтому при лечении плазмой следует различать нагрузоч­ную и поддерживающую дозу. Нагрузочная дозировка должна быть 1520 мл/кг, а поддерживающая дозировка свежезамороженной плазмы примерно 36 мл /кг и применяться каждые 1224 ч. При такой гемотрансфузионной терапии необходим контроль показателей гемостаза с целью не допустить снижения коагуляционной активности фактора XI менее 30%.

ПРОГНОЗ При большинстве случаев гемофилии С прогноз благоприятный. Были описаны угрожающие жизни кровотечения после травм, операций, родов, также тяжелые субарахноидальные кровотечения и геморрагические инсульты. При лечении и профилактике геморрагий концентратами фактора XI и препаратом NovoSeven возможно разви­тие тромботических осложнений. Есть данные, что при гемофилии С реже наблюдаются ишемические инсульты.

ИНГИБИТОРНАЯ ФОРМА ГЕМОФИЛИИ Возникновение ингибиторных антител к факторам VIII или IX - одно из тяжелейших осложнений заместительной терапии при гемофилии. Под действием ингибитора экзогенный фактор VIII (IX) быстро теряет прокоагуляционную активность, стимулирует дополнительное продуцирование антител - соответственно возрастает титр и активность ингибиторных антител в циркулирующей крови пациента. Распространенность ингибиторных форм при гемофилии А составляет 11-13% и около 5% при гемофилии В. Среди больных с ингибиторной формой гемофилии следует выделять пациентов со слабой ответом (титр £ 5 Бетезда единиц (БО / мл)) и больных с сильной ответом (титр> 5 БО). За 1 Бетезда единицу принято считать такой титр ингибиторных антител, при котором ингибируется 50% активности фактора VIII (IX).

Для развития ингибиторной формы имеет значение наличие нескольких составляющих: Генетической предрасположенности: тип мутации, особенности HLA- генотипа, полиморфизм генов цитокинов и иммунорегуляторных молекул (TNF-α, IL- 10, CTLA-4) Фенотипические особенности пациента: возраст первой инфузии фактора, иммунологические нарушения (иммунизация, воспаление, травма, операция) Лечение (тип концентрата фактора VIII или IX, вид лечения) Исходный уровень фактора VIII у больного

РАЗЛИЧАЮТ 2 ТИПА ИА: Наличие ингибиторных антител усугубляет тяжесть клинического течения гемофилии, кровотечения приобретают неконтролируемый характер, а заместительная терапия препаратами свертывания дефицита фактора VIII (IX) малоэффективна. Тип 1 (алло антитела): полностью нейтрализует фактор VIII; при наличии этих ИА активность фактора VIII не определяется. Тип 2 (аутоантитела): нейтрализует частично фактор VIII; при наличии значительного титра этих ИА определяется остаточная активность фактора VIII, отмечается выраженная склонность к кровотечениям.

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ИНГИБИТОРНОЙ ФОРМЫ ГЕМОФИЛИИ: частота кровотечений существенно не возрастает; остановить кровотечение гораздо сложнее; частота случаев заболеваемости и смертности возрастает; при применении средне терапевтических доз препаратов заместительная терапия малоэффективна; наличие ингибитора может сопровождаться аллергической реакцией только при гемофилии. Появление ингибитора у ребенка можно заподозрить по недостаточной эффективности применяемой расчетной дозы препарата, по появлению кровотечения иной локализации. Ингибитор может исчезнуть при отсутствии инфузий фактора через несколько недель, у некоторых детей – циркулировать до 6 месяцев и более.

У КОГО И ПОЧЕМУ ОБРАЗУЮТСЯ ИНГИБИТОРЫ Развитие ингибитора чаще отмечается у больных с определенными наследственными признаками. Как уже упоминалось ранее, больные гемофилией А чаще имеют ингибиторную форму заболевания, чем больные гемофилией Б. Частота ее образования выше при более тяжелой степени заболевания. В то же время ингибитор редко появляется при наличии фактора свертывания крови в концентрации, большей 5%. Появление ингибитора имеет тенденцию передаваться по семейной линии и наблюдаться чаще в США среди чернокожего населения, например. Хотя сегодняшние объяснения этой проблемы далеки от завершенности, исследователи активно изучают и ген гемофилии, и иммунную систему организма в поисках ответа.

ЛЕЧЕНИЕ Для обоих типов гемофилии основой такой терапии является концентрат протромбинового комплекса (РСС) или активированный концентрат протромбинового комплекса (АРСС). Эти препараты содержат другие активированные свертывающие факторы, которые стимулируют формирование кровяного сгустка и остановку кровотечения, как бы обходя специфическую потребность в факторах свертывания VIII или IX. Такое лечение достаточно кратковременно по своей сути, и при слишком частом употреблении может вызвать или чрезмерную свертываемость или, наоборот, усилить кровотечение. Проблема свертывания может только ухудшиться, если вместе в указанными препаратами использовать еще антифибринолитические средства (аминокапроновую кислоту и др.). Более того, вследствие малого содержания фактора VIII в этих препаратах и больших концентраций в них фактора IX, они также могут стимулировать образование антител к фактору IX при гемофилии В. Наконец, эти препараты потенциально способны передать больному вирус гепатита и другие вирусы.

ИНГИБИТОРЫ - БУДУЩЕЕ Несмотря на серьезность этого осложнения в течение гемофилии, у пациента с ингибиторной формой есть все причины для оптимизма. Со стороны исследователей и пациентов этой проблеме еще никогда не уделялось такого внимания, как сейчас. Благодаря такому сотрудничеству мы несомненно выявим природу этого состояния, найдем возможности его адекватного лечения и, что еще более важно, его профилактики.