ҚАЗАҚСТАН-РЕСЕЙ МЕДИЦИНАЛЫҚ УНИВЕРСИТЕТІ КАЗАХСТАНСКО- РОССИЙСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ОСӨЖ Тақырыбы: Пиридин 4-карбон қышқылының туындылары - антидепрессанта: ниоламид Орындаған Кожанова С,С. Қабылдаған профессор Тегісбаев Е.Т. Алматы 2016

Жоспар: I.Кіріспе. II.Негізгі бөлім 1. Никотин қышқылының медицинада қолданылатын туындылары 2. Туындыларына талдау жүргізу: өзі екендігін анықтау және сандық мқлшеріне анализ 3.Сақталуы және қолданылуы ІІІ. Қорытынды

Медицинада никотин қышқылының синтетикалық қосылыстары қолданылады. Олардың негізін пиридин циклі құрайды: Изоникотин қышқылының туындыларына медицинада изониазид, фтивазид, ниаламид қолданылады. Олар туберкулезді емдеу үшін қолданылады. Құрылысында пиридин сақинасы және гидразин қалдығы болғандықтан ол оңай тотығады, бұл қасиетін препараты сақтау кезінде ескеру керек. Олардың физикалық, химиялық қасиетін химиялық құрылысымен байланыстыру, жалпы және жеке реакция ларын таңдап осы топтың дәрілік препараторының сапасын анықтауда кәсіптік маңызы зорь.

Химиялық қасиеттері және талдау әдістері Пиролиз. Пиридин туындыларының кристаллық ұнтақтарын натрий карбонаты мен қосып қыздырғанда жағымсыө иісі бар пиридин бөлінеді. Лимон қышқылымен және сірке ангидридімен түсті реакция. Препараты кристаллы лимон қышқылымен және сірке ангидридімен қыздырғанда шее түске боялады. Полиметин бояуы – глютакон альдегидінің пайда болуы (Цинке реакциясы). Бұл реакция пиридин туындыларының азот гетероатомные байланысты 2-ші және 6-шы жағдайлары бос кезде жүреді. Пиридин туындыларына сілтілік отрада 2,4-динитрохлорбензолмен әсер эткинде пиридин сақинасы ашылып, глютакон альдегиді түзіледі. Алдымен пиридиния тұзы (1) түзіліп, оған ары қарай натрий гидроксидімен әсер эткинде бурыл немесе қызыл түске боялған глютакон альдегидінің туындысы (2) түзіледі. Глютакон альдегидінің туындысы тұрақсыз зат, ол гидролиз нәтижесінде екі түрлі таутомерлі формата кездесетін глютакон альдегидіне (3) айналады. Глютакон альдегидінің натрийлі тұзының енольды форматы Сары түске боялған:

N + NO 2 Cl NO 2 t o NaOH Спирт N + NO 2 Cl NO 2 КOH Спирт Хлорид замещенного 2,4-динитрофенил- пиридиния (I) - KCl N + NO 2 OH NO 2 Пиридиния тұзы (I) N Н NO 2 HО NO 2 Карбонильді түрі N О NO 2 H Сары немесе бурул түске боялған глутакон альдегидінің туындысы (II) С Н N НО NO 2 H С О НOНO Н Н 2 О Гидролиз С Н С О O Н СС Н

Ыдырату агенті - 2,4-динитрохлорбензолдың орнына басқа қосылыстар мысалы: хлорродна (аммоний роднаиді және хлорамин Б- ден алынған), немесе бром радон. Бұл кезде де глютакон альдегиді түзіліп, ол анилин мен конденсацияланып, полиметин бояуын береді: CICNS N + NaOH CNS N H2NH2N H2OH2O + 2 CI - H H O СС O + Дианилглютакон альдегиді N H H С С N Қышқылдық-негіздік реакция лары. Пиридин туындыларының дәрілік препараторы құрылысындағы элементтерге байланысты амфотерлік қасиет көрсетеді. Құрамында азоты бар органикалық негіз ретінде жалпы алкалоидтық тұндыру реактивтерімен (Люголь, Драгендорф, Майер реактивтері, фосфорно-молибден, кремневольфрам қышқылдары, танин және т.б.) комплексті қосылыстар береді. Бұл топтағы дәрілік препарата құрамындағы карбоксил, амид, фенолдық топтары бойынша қышқылдық қасиет көрсетіп, ауры металл тұздарымен боялған өнімдер береді.

Изониазид Қышқылдық - негіздік қасиеттері. Препарат амфотерлі қасиет көрсетеді. Негіздік қасиеті пиридин сақинасындағы азот атомы на және гидразин фрагментіндегі амино топқа байланысты, ал қышқылдық қасиеті амид тобина байланысты. Тотықсыздандырғыш қасиеті. Тотықсыздандырғыш қасиеті изониазид препаратының құрамындағы гидразине байланысты. МФ препараттың өзі екендігін анықтау үшін күміс нитратының аммиактағы ерітіндісімен мыс сульфаты мен тотығу реакция сын береді: N + C – NH – NH 2 О 4[Ag(NH 3 ) 2 ]NO 3 + H 2 O N + N 2 + 4Ag + 4NH 4 NO 3 + NH 3 C – ОNH 4 О Егер реакция на нейтральны отрада жүргізсе, алдымен комплексті тұз түзіліп, одна соң қыздыру кезінде тотығу-тотықсыздану процесіне ұшырап, бос күміс бөлінеді: NH 2 Ag Ag + N 2 N + C – NH – NH 2 О AgNO 3 N toto C – HN О N + COOH

Мыс сульфаты мен реакция екі стыда жүреді. Изониазидтің қышқылдық қасиетіне байланысты алдымен көк түске боялған комплексті тұз түзіледі. Ары қарай қыздырған кезде препарат тотығып, сарғыш-жасыл одна соң лейлы сары түске боялған өнім және газ бөлінеді: NH 2 N + C – NH – NH 2 О CuSO 4 N toto C О NH Cu О H2NH2N C 2+2+ HN N N + C – OH О Cu 2 O+ N 2

Сандық мөлшерін анықтау әдістері. МФ бойынша сілті және натрий гидрокарбонаты қатысында (бөлінген сутекті иодты нейтралдау үшін) кері йодометрия әдісі қолданылады: N + C – NH – NH 2 О 2I NaHCO 3 N + N Nal + 5 CO 2 + 4H 2 O СООNa 30 мин қараңғы жердь о С Бөлінген иодтың стандарты ерітіндісін натрий тиосульфаты мен титрлейді: I 2 +2 Na 2 S 2 O 3 = 2 NaI + Na 2 S 4 O 6 Процесті стадия бойынша келесі түрде көрсетуге болады: I 2 +2NaHCO 3 NaI+NaIO+2CO 2 +H 2 O N + C – NH – NH 2 О 2NaIO N + N 2 +2 Nal +H 2 O СООH

2N -2 – 4e N I + +2eI - 2 NaIO+NaI+2HClI 2 +2NaCl+H 2 O M(1/z)=1/4 M Мұзды сірке қышқылының құрамында аздап сірке ангидриді болғандықтан изониазид гидразин фрагментіндегі амино топ бойынша аздап ацетилденеді. Сондықтан титрлеу колбасина мұзды сірке қышқылымен бірге 20-25% сірке ангидридін қосып, бөлінген ацетилизониазидті бір қышқылды негіз ретінде хлор қышқылымен титрлейді: - CH 3 COO + HCIO 4 - CH 3 COOH CIO 4 H + N C – NH – NH – C -CH 3 О О H + N О О - МФ бойынша изониазидтің сандық мөлшерін броматометриялық әдіспен анықтайды. Изониазидті әлсіз негіз ретінде ссусыз отрадағы қышқылдық – негіздік титрлеу әдісімен де анықтауға болады. Мұзды сірке қышқылы қатысында хлор қышқылымен изониазидтің диперхлораты түзіледі:

Фтивазид Қышқылдық-негіздік қасиеттері. Препарат амфотерлі қасиет көрсетеді. Осы қасиеті мемлекттік фармакопея да өзі екендігін анықтауда қолданылады. Фтивазидтің спиртті ерітіндісіне бірнеші тамша сілті ерітіндісін құйсақ ашық сарыдан сары түске боя латынь фенолят түзеді. Ары қарай тұз қышқылы ерітіндісін құйса, сары түс әлсіреп, (молекулалық түрі) одна соң ашық Сары түс қайтадан күшейеді (негіздік орта бойынша тұзды түрі). Фтивазид гидразон болғандықтан амид және азометин ччтобы бойынша гидролиздік ыдырауға ұшырап, изоникотин қышқылын, гидразин және ванилин түзеді. Бұл реакция МФ бойынша өзі екендігін анықтауда қолданылады t o HCI OCH 3 C - OH + NH 2 – NH 2 + N C – NH – N = C О OH N О OCH 3 OH C О H

Фтивазидтің тотықсыздандырғаш қасиеті гидолизден соң жүреді. Фтивазид құрамындағы басқа функциональдық топтарына байланысты басқада реакцияларды береді (Цинке реакциясы, гидролиз ден кейін гидразиннің Фелинг реактивімен тотығуы, фенолдық гидроксиле тән реакциялар). Сандық мөлшерін анықтау. Фтивазидтің сандық мөлшерін мұзды сірке қышқылы қатысында қышқылдық – негіздік титрлеу әдісімен анықтайды (титрант – 0,1 н хлор қышқылының ерітіндісі), немесе тотығу-тотықсыздану қасиеті бойынша йодатометрия әдісімен анықтайды. Препараты алдымен тұз қышқылы ерітіндісімен қышқылды гидролизе ұшыратады. Гидролиз біткен соң хлороформ қосып, бөлінген бос гидразинді 0,1 н. КIO 3 ерітіндісімен хлороформ беті түссізденгенше титрлейді: 5 NH 2 – NH 2 +4KIO 3 +4HCl= 5N 2 +2I KCl+ 12H 2 O KIO 3 + 2I HCl= 5 ICl + KCl + 3H 2 O.

Ниаламид Өзі екендігін құрамындағы пиридин фрагментіне байланысты сірке ангидридімен және лимон қышқылымен қыздыру арқылы анықтайды (шее түс пайда болады), сонымен қатар гидразин қалдығына тән Фелинг реактивімен реакция жүргізеді (алдымен газ көпіршіктері бөлініп, одна соң қызыл түсті тұнбаCu 2 O) түзіледі. Сандық мөлшерін анықтау. Нитритометрия әдісімен анықтайды. Препаратты хлорсутек қышқылы қатысында 0,1 М натрий нитритінің стандарты ерітіндісімен титр легенде нитро туынды түзіледі: Ішкі индикатор ретінде тропеолин 00-дің метилен көгімен қоспасы қолданылады. Кейбір кездерде сыртқы индикатор да қолданылады. (йод-крахмальды қағаз).

Спектрофотометрлік жұтылуы арқылы да сандық мөлшерін анықтауға болады. 0,1 М Хлорсутек қышқылы ерітіндісінде: изониазид пен ниаламид 267 нм, ал фтивазид 274 нм аймағынды жұтылады. Ниаламид басқа жоғарыда көрсетілген препаратаға қарағанда туберкулезге қарсы препарат ретінде қолданылмады. Гидразин тобина радикал қосылуы, карбомоилді топтың қосылуы, антидепрессанттық қасиеттің пайда болуына алып келді. Сақталуы Изоникотин қышқылының туындыларын Б ччтобы препараторы сақтағандай вузы жақсы жабылған ыдыста, салқын, құрғақ жердь сақтау керек. Қолданылуы Туберкулезге қарсы: ішке изониазид 0,3 г, фтивазид 0,5 г; Психиатриялық тәжірибеде ниаламид таблетка түрінде(драже) 0025 г

Әдебиеттер: 1. А.П. Арзамасцев. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3- е изд., испр. –М.: ГЭОТАР-Медиа, с. 2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2-х ч: учебное пособие, 4-е изд., перераб. И доп. –М.: МЕДпресс-информ с. 3. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. –М.: Медицина, с. Қазақ тілінде оқу жылындағы Дәріске арналған әдістемелік нұсқау 2.Қазақстан Республикасының мемлекеттік фармакопеясы І және ІІ том