ОРИГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ГЕНЕРИКИ Везикова Н.Н. Петрозаводск

Оригинальный препарат u Это впервые синтезированное и прошедшее полный цикл доклинических и клинических исследований лекарственное средство, активные ингредиенты которого защищены патентом на определенный срок (страны ЕС – 10 лет, РФ – 20 лет) u По истечении этого срока любая фармацевтическая компания может приобрести право на производство собственной версии оригинального препарата, то есть создать генрик

Воспроизведенный лекарственный препарат (Генерик) Это лекарственный продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным инновационным лекарственным средством аналогичного состава, выпускаемый иным производителем, но не разработчиком оригинального препарата и без лицензии разработчика

Что такое генрик в настоящее время? u Лекарственный препарат, срок действия патентной защиты на который уже закончился u Не является исключительной собственностью фармацевтической компании, которая его разработала или владела первой лицензией на его продажу

Возникновение термина ГЕНЕРИК (generics) uВ 70-е годы пытались назвать все копии их родовым (венерическим) именем, а оригинальный препарат называли «оригинально» - это был способ помочь врачу отличить оригинальные препараты от венерических аналогов u Сейчас генрики часто имеют собственные названия, что очень затрудняет распознавание аналогов

Что такое препараты – копии? u Копии это лекарственные препараты, которые представлены на рынках стран со слабой или отсутствующей патентной защитой химических молекул активных ингредиентов лекарственных средств

Отличие генрика от копии u Нарушение юридических правил воспроизводства лекарственного препарата (ущемление прав патентообладателя)

Генерик – это копия оригинального препарата? u Если генетическая фирма производит генрик, опираясь только на патент, то безусловно это не точная копия uВ патенте всегда указывается лишь приблизительная схема синтеза u Секрет производства передается только при заключении лицензионного соглашения

Каким образом можно и нужно сравнивать оригинальные и генерические препараты, чтобы их воздействие на пациента можно было считать идентичным?

Эквивалентность или равнозначность лекарств Является одним из важнейших, но далеко не единственным критерием при сравнении генриков с оригинальными препаратами.

Выделяют 3 типа эквивалентности u Фармацевтическая эквивалентность u Фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность) u Терапевтическая эквивалентность

Фармацевтическая эквивалентность u Лекарственные препараты фармацевтический эквивалентны, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов* *ЕМЕА, The rules governing medicinal products in the European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp

Фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность) u Определение скорости и степени всасывания оригинального (инновационного) лекарства и генрика при приеме в одинаковых дозах и лекарственных формах внутрь или другими способами на основании определения концентрации в жидкостях и тканях организма (биодоступность)

u Для определения биоэквивалентности сравнивается площадь под фармакокинетической кривой концентрация/время (AUC) u Допускаются различия до 15-20%, т.е. между оригинальным и воспроизведенными препаратами в ряде случаев возможны весьма существенные отличия по ряду фармакокинетических параметров Фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность)

Наличие данных о биоэквивалентности дженерикового препарата остается главным условием его регистрации

Терапевтическая эквивалентность u Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность установлены* *The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp

Терапевтическая эквивалентность u Терапевтическая эквивалентность – прямое сравнение в клиническом исследовании с оригинальным препаратом

Терапевтическая эквивалентность uCравнительное исследование должно соответствовать требованиям доказательной медицины: независимое, многоцентровое, рандомизированное, контролируемое, длительное (средняя продолжительность приема), с жесткими конечными точками u Результаты не могут быть перенесены на аналоги (!) u Подобные исследования выполнены для единичных генриков, применяемых в РФ

Генерик в России u Любой непатентованный воспроизведенный препарат (в том числе незаконные копии) u Многие генрики появились в России раньше оригинального препарата

Генерик в России uВ разных странах регистрация препарата длится в среднем 2 года (до 7 лет). uВ России подзаконными актами определен 6-месячный срок регистрации ЛС, что недостаточно

Генерик в России u Фармацевтическая эквивалентность (аналитический контроль) в РФ при регистрации генрика не определяется

Генерик в России u Начиная с 1998 г. аналитический контроль образцов ЛС на этапе регистрации не проводится u Фармакопейный комитет РФ посчитал это нецелесообразным, так как пакет документов, запрашиваемый МЗ для рассмотрения и утверждения, содержит подробное описание производственного процесса и методов контроля u Процедуры аналитического контроля предусмотрены только для новых отечественных ЛС* *Материалы семинара «Совершенствование процесса регистрации и контроль качества лекарственных средств» Казахстан. Фармацевтический вестник,

Генерик в России u Изношенность парка приборов в российских лабораториях по сертификации зачастую не позволяет выполнять контроль оригинальных высокотехнологичных препаратов по показателям* *Материалы семинара «Совершенствование процесса регистрации и контроль качества лекарственных средств» Казахстан, Фармацевтический вестник,

Генерик в России u Если генрик разрешен к применению в других странах, он регистрируется в России по упрощенной схеме (без определения биоэквивалентности) u Только генрики новых производителей исследуются на биоэквивалентность

Генерик в России u Клинические испытания обязательны в РФ только для новых оригинальных препаратов u Эффективность и безопасность генриков остается при этом без внимания* * Материалы семинара «Совершенствование процесса регистрации и контроль качества лекарственных средств» Казахстан, Фармацевтический вестник,

Создание оригинального препарата

Изыскание оригинального лекарственного препарата u Химический синтез u Доклинические исследования на животных u Клинические исследования I этап II этап III этап u Регистрация IV этап

Создание оригинального препарата (составные стоимости) u Синтез новой химической молекулы u Доклинические исследования на животных (тератогенность, мутагенность) u Клинические испытания (4 фазы) по законам доказательной медицины u При разработке соблюдаются требования стандартов: Good Clinical Practice (GCP) или Good Laboratory Practice (GLP) u При производстве соблюдаются стандарты Good Manufacturing Practice (GMP)

Создание оригинального препарата (составные стоимости) u Выведение на рынок нового лекарственного препарата – 8-12 лет u Расходы составляют – млн. $

Оригинальный препарат: составные стоимости u20% - синтез лекарственного вещества u80% - затраты на экспериментальное и клиническое изучение

Создание генрика (составные стоимости) u Доказательство подлинности субстанции u Основные сведения о фармацевтическийх свойствах (распадаемость таблетки, испытания на стабильность и т.д.) u Исследование на биоэквивалентность (здоровые добровольцы, однократный прием или 5 сут, определяется концентрация активного вещества в жидкостях и тканях организма)

Создание генрика (составные стоимости) u50% себестоимости – стоимость активной субстанции u Для снижения себестоимости: - поиск недорогих субстанций -изменение методов синтеза (токсичные примеси, продукты деградации и т. д.)

Создание генрика (составные стоимости) -Фармакопейные статьи не отражают тонкостей в изменении синтеза, для этого необходима химико-аналитическая экспертиза субстанции, для выявления токсичности продуктов деградации или технологических примесей -Такая экспертиза не проводится в РФ при регистрации генриков

Создание генрика (составные стоимости) Субстанции для генриков часто производятся в странах, мало доступных для контроля (Китай, Индия, Вьетнам, Украина) Субстанция доходит до клиентов через множество посредников, которые имеют дело с несколькими производителями одной и той же субстанции

Создание генрика: составные стоимости u Качество наполнителей – любое изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки могут существенно изменить качество препарата, его биодоступность, привести к токсическим или аллергическим явлениям u Имели место случаи таких отклонений с фатальными последствиями

Низкая стоимость генриков обусловлена отсутствием: uклинических исследований генрика на больных uсравнительных клинических исследований с оригинальным препаратом на больных uизучения профиля безопасности генрика на больных

« Недопустимо переносить данные по эффективности и безопасности, полученные на оригинальных препаратах, на их копии.» Ю.Белоусов,чл. –корр.РАМН, гл. клинический фармаколог МЗ РФ, зам. председателя Фармакологического комитета МЗ РФ

Как решается проблема генриков в развитых странах ? uВ США и Европейском Союзе отрицательно относятся к биоэквивалентности как к единственному способу оценки равнозначности лекарств u Генерик должен пройти клинические испытание эффективности и безопасности по законам доказательной медицины: многоцентровое, рандомизированное, контролируемое, длительное (средняя продолжительность приема), с жесткими конечными точками, сотни и тысячи больных

Как решается проблема генриков в развитых странах ? uВ США присваивается код «В» генрикам, не прошедшим клинические испытания на терапевтическую эквивалентность u Генерик с кодом «В» не может быть автоматической заменой оригинальному препарату или другому генрику, не имеющему этого кода uВ аптеке провизор может отпустить больному препарат только с тем торговым названием, которое выписал врач (!!!)

Безопасность и эффективность лечения в США uК категории препаратов с кодом «В» относятся лекарственные средства, которые по разным причинам на данный момент нельзя считать терапевтически эквивалентными соответствующим препаратам сравнения

Применение генрика возможно при: u Наличии полной информации о соблюдении требований GMP при производстве генрика u Наличии исследований биоэквивалентности и клинической терапевтической эквивалентности по сравнению с оригинальным препаратом (самостоятельные постмаркетинговые исследования, сделанные по законам доказательной медицины)

Органы контроля u Россия - Государственный центр экспертизы и контроля ЛС Минздрава России и Фармакологический комитет u США - Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными веществами (FDA) u Европа - Европейское управление по контролю за новыми лекарствами для людей (ЕМЕА)

Вопросы, которые должен задавать врач медицинским представителям u Какие исследования на терапевтическую эквивалентность проведены с вашим генриком? u Соблюдены ли при этом стандарты доказательной медицины?

Мнение экспертов - применение генрика возможно, но: u Очень важен регистрационный статус препарата u Гарантией качества может являться регистрация в стране с достаточно развитой контрольно-разрешительной системой u Члены ЕС, США, Япония, Канада, Австралия, Австрия, Швейцария, Норвегия, Венгрия, Чехия, Словакия, Сингапур

Россия не принадлежит к числу государств с развитой контрольно-разрешительной системой u Генерики должны закупаться в странах, входящих в «тридцадку», причем они должны иметь регистрацию в стране производителе u Если закупаются генрики из стран, не входящих в «тридцадку», то регистрация только в РФ не является гарантией качества препарата

Вопросы, которые должен задавать врач медицинским представителям uВ каких странах зарегистрирован ваш генрик? u Зарегистрирован ли он в стране – производителе?

Мнение экспертов u При несоблюдении требований к генрикам выгодные ценовые показатели могут обернуться огромными дополнительными расходами (повторные госпитализации, большие действующие дозы, лечение побочных эффектов)

Нужна ли доказательная медицина? u На современном уровне ни один новый метод лечения профилактики диагностики не признается без проверки в рандомизированных контролируемых исследованиях

Что делать врачу в настоящее время? u Косвенно судить о качестве генрика возможно на основании данных о фирме производителе u Обращать внимание на наличие сравнительных клинических исследований с оригинальным препаратом, выполненных по требованиям доказательной медицины

Биосимиляр – определение ВОЗ u Биосимиляр – это «биотерапевтический препарат, схожий по качеству, безопасности и эффективности с уже зарегистрированным референтным биотерапевтическим средством» World Health Organization. Expert committee on biological standardization. Geneva, 19 to 23 October Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs).

Взаимозаменяемость u На законодательном уровне этот вопрос не определен u Можно ли рекомендовать переводить с одного препарата на другой, учитывая u Отсутствие доказательной базы? u Вопросы иммуногенности? u Сложность отслеживания побочных реакций при переключении с одного препарата на другой? Dörner T, et al. Ann Rheum Dis 2012;00:1–7.

Закон РФ от года 429-ФЗ (изменения в 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств") дозировка орфанные лекарственные препараты биологические лекарственные препараты биотехнологические лекарственные препараты генотерапевтические лекарственные препараты терапевтическая эквивалентность биоаналоговый (биоподобный) лекарственный препарат взаимозаменяемый лекарственный препарат группировочное наименование лекарственного препарата стандартный образец фармакопейный стандартный образец общий технический документ держатель или владелец регистрационного удостоверения производственная площадка нежелательная реакция фармаконадзор план управления рисками комплексная оценка лекарственного препарата Новые понятия и термины

старая редакция новая редакция 11) оригинальное лекарственное 11) референтный лекарственный средство - лекарственное препарат - лекарственный средство, содержащее впервые препарат, который впервые полученную фармацевтическую зарегистрирован в Российской субстанцию или новую комбинацию Федерации, качество, фармацевтическийх субстанций, эффективность и безопасность эффективность и безопасность которого доказаны на основании которых подтверждены результатами результатов доклинических доклинических исследований исследований лекарственных лекарственных средств и средств и клинических клинических исследований исследований лекарственных лекарственных препаратов; препаратов, проведенных в соответствии с требованиями части 3 статьи 18 настоящего Федерального закона, и который используется для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного или биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата