Doç. Dr. Pelin KELİCEN SİNDİRİM SİSTEMİNİ ETKİLEYEN İLAÇLAR

Mide Ekzokrin Fonksiyonu Mukus Paryetal (oksintik) H+, Cl- (Asit) Esas h. (Pepsinojen) G hücreleri (Gastrin) Pepsinojen Pepsin (aktif) Asit

Gastrik sekresyonların fizyolojik ve farmakolojik regülasyonu

Paryetal Hücreler H20 + C02 H+ (proton) + HC03 – H20 + C02 H+ (proton) + HC03 – KAH KAH (Karbonik anhidraz) Apikal yüz; H+K+a bağımlı ATPaz Bazolateral yüz; interstisyel sıvıdan ve kapillerlerden Cl- alıp HCO3- veren mekanizma Kana HC03- verildigi için postprandial geçici alkaloz, kan pH sında artış

Mide Salgısının Düzenlenmesi Sefalik (Vagus) Sefalik (Vagus) Gastrik (Mideye giriş) Gastrik (Mideye giriş) İntestinal İntestinal kaynaklı sinirsel ve hormonal uyaranlarla

MİDE ASİD SALGISININ NÖROHUMORAL KONTROLÜ Nöral Faktörler: Sempatik, Parasempatik Bombezinerjik ve peptiderjik nöronlar Enterik ss nöronları-intrinsik nöronlar-mide çeperinde Mukozada mukozal pleksus (Meissner pleksusu) GIS salgılama ve absorbsiyon Düz kaslarda Myenterik pleksus (Auerbach pleksusu) Motor fonksiyon

Hormonal Faktörler: Hormonal Faktörler: GASTRİN GASTRİN Asit salgılanmasına yol açan önemli hormon Asit salgılanmasına yol açan önemli hormon Mide antrum mukozası G hücreler Mide antrum mukozası G hücreler Besin yenilmesi, Besin yenilmesi, Midenin gerilmesi, Midenin gerilmesi, Beyin, mide dışı stim., Beyin, mide dışı stim., Amino asitler (fa, tr). Amino asitler (fa, tr). Gastrin CCK2 (kolesistokinin) res lerini etkileyerek paryetal h lerden H+, histaminositlerden histamin, Gastrin CCK2 (kolesistokinin) res lerini etkileyerek paryetal h lerden H+, histaminositlerden histamin, Parakrin (SS) h.lerini etkileyerek parakrin faktörler salgılatır. Parakrin Faktörler: Parakrin Faktörler: Histamin ve Somatostatin Histamin ve Somatostatin

Mide Salgısı Üzerine İnhibitör Etki Yapan Hormonlar Sekretin Sekretin Somatostatin Somatostatin Nörotensin Nörotensin

Gastrin Gastrin Ach Ach Histamin Histamin Somatostatin Somatostatin Fosfoinozitid hidrolizi IP3 ve DAG Asit salgısı artar Adenilil siklaz sAMP Asit salgısı artar Gi Adenilil siklaz inhibisyonu Asit salgısi azalır

Mide Asit Salgısının Miktarı 150 mmol/lt 150 mmol/lt H+ kons. Diğer vücut sıvılarından kat H+ kons. Diğer vücut sıvılarından kat 2500ml asitli sıvı/gün 2500ml asitli sıvı/gün Bazal asit salgılama hızı 3mmol/saat Bazal asit salgılama hızı 3mmol/saat Maksimum uyarıda mmol/saat Maksimum uyarıda mmol/saat

Mide Asit Salgısının Fonksiyonları Pepsinin aktive edilmesi, Pepsinin aktive edilmesi, (Proteinlerin parsiyel sindirimi) Barsak hormonları aracılığıyla pankreas dış salgısı ve safra akışının artışı, Barsak hormonları aracılığıyla pankreas dış salgısı ve safra akışının artışı, Bakteri ve mikroorganizmaların öldürülmesi. Bakteri ve mikroorganizmaların öldürülmesi.

PEPTİK ÜLSER Mide Ülseri Mide Ülseri Duodenum ülseri Patogenez, klinik seyir ve tedaviye cevap farklıdır Patogenez, klinik seyir ve tedaviye cevap farklıdır Asit ve pepsin ile temas eden yerlerde Asit ve pepsin ile temas eden yerlerde Muscularıs mucosaya kadar inmeyen yüzeyel doku kaybı-Mukoza Erozyonu Muscularıs mucosaya kadar inmeyen yüzeyel doku kaybı-Mukoza Erozyonu Ortak yönleri Ortak yönleri Spontan nedbeleşme Spontan nedbeleşme Sık nüks Sık nüks Herzaman ağrı vb belirti vermez Herzaman ağrı vb belirti vermez

Ülserin belirtileri Epigastrik bölgede (karnın üst kısmı) kemirme ve yanma şeklinde ağrı, Epigastrik bölgede (karnın üst kısmı) kemirme ve yanma şeklinde ağrı, Öğün aralarında ağrı, yemek yenince ve antasitlerle ve kusunca geçebilir, Öğün aralarında ağrı, yemek yenince ve antasitlerle ve kusunca geçebilir, Gece uykudan uyandırabilir, Gece uykudan uyandırabilir, İstahsızlık, kilo kaybı. İstahsızlık, kilo kaybı.

PEPTİK ÜLSER OLUŞUMUNDA ROL OYNAYAN MEKANİZMALAR Helicobacter Pylori infeksiyonu, Helicobacter Pylori infeksiyonu, Artmış HCl sekresyonu, Artmış HCl sekresyonu, Aside karşı yetersiz kalan mukozal defans mekanizmaları, Aside karşı yetersiz kalan mukozal defans mekanizmaları, Zedeleyici etkenlere karşı direnç/ Zedeleyici etkenlere karşı direnç/ Zedeleyici etkenler arasındaki denge bozulursa Zedeleyici etkenler arasındaki denge bozulursa

Zedeleyici Etkenler HCl HCl Pepsin ve peptik etkinlik Pepsin ve peptik etkinlik Refluks (Duodenumdan geri peristaltizm sonucu mideye safra girmesi) Refluks (Duodenumdan geri peristaltizm sonucu mideye safra girmesi) Stazis Stazis NSAİİ, glukokortikoidler (PG sentezinin inhibisyonu) NSAİİ, glukokortikoidler (PG sentezinin inhibisyonu) Kahve, çay, kafein, kolalı içecekler, sigara, Kahve, çay, kafein, kolalı içecekler, sigara, Nikotin; PG sentez inh., vazokonstriktor TBX sentezi Nikotin; PG sentez inh., vazokonstriktor TBX sentezi

Mukoza direncini oluşturan faktörler Mukus tabakası Mukus tabakası Gastroduodenal h.lerden HCO3 –Nötralize edici Gastroduodenal h.lerden HCO3 –Nötralize edici PG (Asit salgısını frenleyici, sitoprotektif) PG (Asit salgısını frenleyici, sitoprotektif) Mukus+PG Elektronegatif permeabilite bariyeri Mukus+PG Elektronegatif permeabilite bariyeri Mukoza kan akımının yeterli olması Mukoza kan akımının yeterli olması Rejenerasyon yeteneği Rejenerasyon yeteneği

Duodenum Ülseri Duodenum bulbusunda Duodenum bulbusunda Mukozada ülser, çevresinde inflamatuvar değişiklikler Mukozada ülser, çevresinde inflamatuvar değişiklikler HP, NSAİİ, Zollinger-Ellison sendromu HP, NSAİİ, Zollinger-Ellison sendromu Stres ülseri; kronik hastalıklar, akut ağır stres, glukokortikoid ilaç kullanımı Stres ülseri; kronik hastalıklar, akut ağır stres, glukokortikoid ilaç kullanımı Sigara, alkol Sigara, alkol HP, DÜnde en sık görülen etkendir HP, DÜnde en sık görülen etkendir Kronik gastrite, mide kanserine ve MALT (mukozayla ilişkili lenfoid tümöre) neden olur Kronik gastrite, mide kanserine ve MALT (mukozayla ilişkili lenfoid tümöre) neden olur

Tedavide neler yapmalıyız? Ne tür ilaçlar kullanabiliriz?

PEPTİK ÜLSER TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR 1. Asid salgısını azaltan ilaçlar 2. Antasid ilaçlar 3. Mukozada koruyucu tabaka oluşturan ilaçlar 4. Sitoprotektif ilaçlar (Prostoglandin analogları) 5. H. Pylori eradikasyonunda kullanılan antibiyotikler

ASİD SALGISINI AZALTAN İLAÇLAR Proton pompası inhibitörleri Proton pompası inhibitörleri H2 reseptör antagonistleri H2 reseptör antagonistleri Antimuskarinik ilaçlar Antimuskarinik ilaçlar Somatostatin analogları (Oktreotid) Somatostatin analogları (Oktreotid) Gastrin reseptör antagonistleri (Proglumid) Gastrin reseptör antagonistleri (Proglumid)

PROTON (H +, K + -ATPaz) POMPASI İNHİBİTÖRLERİ Gastrik asid sekresyonunun en efektif inhibitörleridir. Pridin veya benzimidazol analoglarıdır. Zayıf baz özellikte ve Ön-ilaç yapısındadırlar. Asid ortamda tiofilik sulfenamid veya sulfenik asid bileşiklerine dönüştürülürler Aktive edilen form proton pompasının sistein-sulfidril grupları ile kovalent bağ oluşturur. Sonuç olarak pompa molekülü irreversibl olarak inhibe edilir.

PROTON (H +, K + -ATPaz) POMPASI İNHİBİTÖRLERİ Klinik kullanımda olan proton pompa inhibitörleri: Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol Esomeprazol

PPİ FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ Düşük pHda stabil değillerdir. Düşük pHda stabil değillerdir. Barsakta-açılan kaplamalı (enteric-coated) kapsül veya tablet şeklinde formüle edilmişlerdir. Barsakta-açılan kaplamalı (enteric-coated) kapsül veya tablet şeklinde formüle edilmişlerdir. Genel olarak karaciğerde metabolize edilir. Genel olarak karaciğerde metabolize edilir. Plazma yarılanma ömrü 1-2 saat olmakla birlikte etki süresi uzundur. Plazma yarılanma ömrü 1-2 saat olmakla birlikte etki süresi uzundur. İlaçlar yemek öncesi veya yemek arasında alınmalıdır. İlaçlar yemek öncesi veya yemek arasında alınmalıdır. Asid-supresyonu yapan ilaçlarla birlikte kullanılmaz. Asid-supresyonu yapan ilaçlarla birlikte kullanılmaz.

YAN ETKİLERİ VE İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Yan etkileri genel olarak sık değildir. Bulantı, kusma, karın ağrısı Bulantı, kusma, karın ağrısı Diyare veya konstipasyon Diyare veya konstipasyon Myopati, artralji, baş ağrısı, ciltte döküntü,atopik gastrit Myopati, artralji, baş ağrısı, ciltte döküntü,atopik gastrit Kronik tedavi vit. B12 eksikliği yapabilir.. Hipergastrinemi hastaların %5-10da görülebilir. GİSdeki bakteri sayısını artırabilirler.. Sitokrom P450 enzimlerini inhibe eder ve birlikte kullanılan bazı ilaçların yıkımını azaltabilir. Benzodiazepinler Benzodiazepinler Varfarin Varfarin Fenitoin Fenitoin

TERAPÖTİK KULLANIMLARI Gastrik ve duodenal ülserler (HP, selim) Gastrik ve duodenal ülserler (HP, selim) Gastro-özofageal refluks (refluks özofajiti) Gastro-özofageal refluks (refluks özofajiti) Zollinger-Ellison sendromu Zollinger-Ellison sendromu NSAI ilaç ilişkili ülserlerin önlenmesinde NSAI ilaç ilişkili ülserlerin önlenmesinde Aşırı asit salgılanması ile ilişkili dispepsilerde Aşırı asit salgılanması ile ilişkili dispepsilerde

HİSTAMİN H 2 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ H2 reseptörler üzerinde histaminin kompetitif antagonistleridir. Histaminin midedeki asid salgılatıcı etkisini bloke ederler. Yapıca histamine benzerler. Bu grupta yer alan ilaçlar: Simetidin Ranitidin Famotidin Nizatidin HİSTAMİNERJİK H2 RESEPTÖR BLOKÖRLERİNİN KİMYASAL YAPISI

H2 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİNİN FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Stimüle edilmiş asid sekresyonu ile birlikte bazal ve nokturnal asid sekresyonunu da efektif şekilde bloke ederler. Nokturnal asid sekresyonunu ( bazal parietal hücre aktivitesini gösterir ) efektif olarak bloke edebilmeleri klinik olarak çok önemlidir.

H2 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİNİN FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ Oral yoldan absorbsiyonu iyidir. Serum konsantrasyonu 1-3 saat içinde pik düzeye ulaşır. %10-35 oranında karaciğerde metabolize edilir. Böbrekler yoluyla itrah edilir. Kreatinin klerensi azalmış hastalarda doz azaltılmalıdır. Oral, i.v. veya i.m. yoldan kullanılabilir.

H2 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİNİN TERAPÖTİK KULLANIMLARI Peptik ülser Zollinger-Ellison sendromu ve diğer aşırı salgılanma durumları (Sistemik mastoidoz, bazofilik lösemi). Asid-aspirasyon sendromu (Mendelson sendromu) Gastroözofageal refluks hastalığı Stres ülseri ve kanama Karsinoid sendrom Simetidinin antiandrojenik etkisi nedeniyle over veya adrenal korteks kaynaklı androjenlerin aşırı salgılanmasına bağlı hirsutizmin tedavisinde.

H2 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİNİN YAN ETKİLERİ Diyare veya konstipasyon Baş ağrısı, uyuşukluk, yorgunluk, kas ağrısı Konfüzyon, deliryum, halüsinasyon Erkekde jinekomasti Kadında galaktore Trombositopeni

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Daha çok simetidin kullanımında ortaya çıkan etkileşimlerdir. Simetidin Varfarin Fenitoin Benzodiazepinler ( diazepam ve klordiazepoksid ) Trisiklik antidepresanlar Teofilin Karbamazepin Metronidazol Kalsiyum kanal blokörleri Morfin Kafein Propranolol Sitokrom p450 - Etkinlikleri artar

Biyoyararlanım % > 90 Rölatif potensi Plazma yarılanma ömrü(s) Etki süresi (s) Sitokrom P450 aktivitesi üzerine rölatif etkisi SİMETİDİN RANİTİDİN FAMOTİDİN NİZATİDİN H2 reseptör antagonistlerinin farmakolojik özelliklerinin kıyaslanması

ANTİMUSKARİNİK İLAÇLAR Parietal hücreler üzerindeki muskarinik M3 ve Parietal hücreler üzerindeki muskarinik M3 ve histaminositler ve G hücreleri üzerindeki muskarinik M1 reseptörlerini bloke eden ilaçlardır. Asid ve pepsin salgısını azaltırlar. Asid ve pepsin salgısını azaltırlar. Midenin boşalma süresini uzatırlar ve Midenin boşalma süresini uzatırlar ve antispazmolitik etkileri (ağrıyı azaltır) bulunur. Pirenzepin ve telenzepin gibi M1 reseptörlerini spesifik olarak bloke eden gastroselektif ilaçlar klinik üstünlükleri bulunmadığı için günümüzde çok fazla kullanılmazlar. Pirenzepin ve telenzepin gibi M1 reseptörlerini spesifik olarak bloke eden gastroselektif ilaçlar klinik üstünlükleri bulunmadığı için günümüzde çok fazla kullanılmazlar.

SOMATOSTATİN ANALOGLARI (Oktreotid) SS hücresi G hücresi Histaminosit Paryetal hücre ST (-) Gastrik asid salgılanmasını azaltırlar Mukus salgılanmasını artırır

ANTASİD İLAÇLAR Mide asidini nötralize eden, lokal etkili ilaçlardır. Rebound asid salgılanmasına neden olurlar. Önlemek için mide pHı 3-5 arasında tutulmalıdır. Astrenjan (protein çöktürücü etki) ve Demulsent (ülser yüzeyine yapışma) etkileri vardır. Ülser nedbeleşmesini hızlandırmak, ağrısını gidermek ve nüksü önlemek amacıyla kullanılırlar Kullanılan metalin türüne ve sistemik etkilerinin varlığına göre sınıflandırılırlar.

ANTASİD İLAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI Lokal Etkili Antasidler Aluminyum Bileşikleri Magnezyum Bileşikleri Kalsiyum Bileşikleri Sitemik Etkili Antasidler Sodyum Bikarbonat

ALUMİNYUM BİLEŞİKLERİ Asid bağlama kapasiteleri ve hızları en düşük olan zayıf antasidlerdir. Al(OH) HCl AlCl H 2 O AlCl 3, besinlerdeki fosfatı bağlayarak absorbsiyonunu engeller (Hipofosfatemi). Böbrek yetmezliğinde gelişebilen Hiperfosfatemi ve nefrolitiyazis tedavisinde kullanılırlar. Konstipasyon yapabilirler.

MAGNEZYUM BİLEŞİKLERİ Asid bağlama kapasiteleri ve hızları daha fazladır. Şiddetli diyare yapıcı etkileri bulunur. Böbrek yetmezliği olan hastalarda hipermagnezemi ve buna bağlı SSSde yan etkiler (çizgili kas felci, depresyon, koma). Çeşitli Magnezyum Bileşikleri: Magnezyum oksid ve hidroksid Magnezyum karbonat Magnezyum fosfat Magnezyum trisilikat Magaldrat Hidrotalsit

KALSİYUM BİLEŞİKLERİ Antasid olarak sadece kalsiyum karbonat kullanılır. En ucuz antasid ilaçtır. Etkisi çabuk başlar ve uzun sürer. Konstipasyon yapar. En fazla rebound asid salgılanmasına yol açan antasidtir. Lokal etkili antasidler içinde en fazla absorbe edilen. Hiperkalsemi, hiperkalsiüri yapabilir.

SODYUM BİKARBONAT Etkisi en çabuk başlayan, çabuk gelişen fakat kısa süren bir antasiddir. Sistemik etkilerinin bulunması en önemli sakıncasıdır (metabolik alkaloz ve Na + yüklenmesi) Halen diğer antasidlere ufak dozlarda eklenerek kombine şekilde kullanılır. Sodyum bikarbonat yerine Sodyum sitrat da kullanılabilir.

ANTİASİTLERİN TERAPÖTİK KULLANIMLARI Peptik ülser Gastro-özofageal refluks Zollinger – Ellison sendromu Stres ülser (akut erozyonlu gastrit) Ülser kaynaklı mide-duedonum kanamalarında Asid-aspirasyon (Mendelson) sendromunun proflaksisi Kronik böbrek yetmezliğinde gelişen hiperfosfateminin tedavisinde

ANTASİDLERİN YAN ETKİLERİ (1) En sık görülen konstipasyon (Al, Ca) veya diyaredir (Mg) Rebound asid salgılanması Sistemik yan etkiler Alkaloz, Sodyum yüklenmesi, Hipofosfatemiye bağlı osteomalazi Diyaliz hastalarında görülen diyaliz demansı Böbrek yetmezliği olanlarda SSSde depresyon ve kas felci

Süt-alkali (Burnett sendromu) sendromu Teratojenik etki potansiyeli (Al ve Mg bileşikleri) Birlikte kullanıldıklarında bazı ilaçların mideden absorbsiyonunu azaltırlar: Tetrasiklinler Fluorokinolonlar Varfarin Demir bileşikleri Kinidin Digoksin Klorpromazin İzoniazid ANTASİDLERİN YAN ETKİLERİ (2)

P.Ülser Tedavisinde Amaç Asit salgılanmasını bloke etmek Ortamdaki asidi nötralize etmek Koruyucu tabaka oluşturmak H.Pyloriyi ortadan kaldırmak

PPİ Antasid H2 res. blok. Anti- kolin. Anti- kolin. ST

MUKOZADA KORUYUCU TABAKA OLUŞTURAN İLAÇLAR Sukralfat Sukralfat Kolloidal Bizmut Bileşikleri Kolloidal Bizmut Bileşikleri Karbenoksolon Sodyum Karbenoksolon Sodyum

SUKRALFAT (Aluminyum Sukroz Sulfat) Nekrotik ülser tabakasına bağlanarak asid, pepsin ve safraya karşı koruyucu bir tabaka oluşturur. Safra asitlerini absorbe eder Endojen prostoglandin sentezini stimüle eder Daha çok dudenal ülser tedavisinde efektif Aktif hale geçebilmesi için düşük pH gerekir Yemeklerden 1 saat önce ve gece yatarken

KOLLOİDAL BİZMUT BİLEŞİKLERİ Peptik ülser yüzeyindeki proteinli eksuda ile birleşerek koruyucu tabaka oluşturur. Remisyon daha uzun sürer. Bakterisid etkisi bulunur. Yan etkisi: Nörotoksik bir maddedir, ensefalopati yapabilir Feçesi ve dili siyaha boyar. Böbrek yetmezliğinde ve gebelerde kullanılmaz

KARBENOKSOLON SODYUM P.ülser tedavisinde kullanılabilir İntestinal mukusun sekresyon ve viskositesini Mineralokortikoid benzeri yan etkiler HT Sıvı retansiyonu Hipokalemi

PROSTAGLANDİN ANALOGLARI:

PROSTAGLANDİN ANALOGLARI: MİSOPROSTOL Parietal hücreler üzerindeki EP3 reseptörlerine bağlanır Sitoprotektif etkisi mevcuttur Bazal, nokturnal ve uyarılmış asid salgılanmasını inhibe ederler. NSAI ilaçların neden olduğu gastrik-mukozal hasarı önlemek için kullanılırlar.

MİSOPROSTOL PGE1 analoğudur. NSAI ilaç kullanan hastalarda kullanılır. Günde 4x200 mg dozunda kullanılır. En önemli yan etkisi diyaredir. Gebelikte kontrendikedir.

Helicobacter Pylorii ENFEKSİYONUNUN TEDAVİSİ Gram negatif bir basildir. Gastrit Mide ve duedonum ülserleri Gastrik adenokarsinoma Gastrik B-hücreli lenfoma

Helicobacter Pylorii ENFEKSİYONUNUN TEDAVİSİ Çabuk rezistans kazandığı için tek antibiyotikle tedavi önerilmez. Genel olarak uygulanan 14 günlük üçlü tedavidir. H. Pylorii enfeksiyonunun tedavisinden sonra ülser nüksleri çok azalmıştır.

H. Pylorii eradikasyonu için tedavi alternatifleri Üçlü tedavi alternatifleri: Aşağıda verilen antibiyotiklerden ikisi Amoksisilin günde 2 kez 1 g Klaritromisingünde 2 kez 500 mg Metronidazol günde 2 kez 400 mg PPI :Omeprazol 2 x 20 mg/günveya Lansoprazol 2 x 30 mg/günveya Pantoprazol2 x 40 mg/gün

Dörtlü tedavi alternatifleri: Bir PPI (günde 2 kez) Tetrasiklin HCl 2x 500mg/gün Metronidazol 3 x 500 mg/gün Bismut subsalisilat veya subsitrat günde 4 defa H. Pylorii eradikasyonu için tedavi alternatifleri

HPnin saptanmasından sonra 2 hafta süre ile HPnin saptanmasından sonra 2 hafta süre ile 1- Proton pompa inhibitörü (Lansoprazol, Omeprazol) (Sabah, akşam) 2- Amoksisilin 1 gr tablet (Sabah-Akşam) 3- Klaritromisin 500mg Tablet (Sabah-Akşam) Daha sonra genellikle tekdoz (günde 1 defa) sadece Lansoprozol ( yada Omeprazol ) ile 1 yada 2 ay tedaviye devam edilir. Daha sonra genellikle tekdoz (günde 1 defa) sadece Lansoprozol ( yada Omeprazol ) ile 1 yada 2 ay tedaviye devam edilir. Bu tedaviden sonra çoğunlukla 6 ay kadar H2 reseptör Blokerleri ( Famotidin,Ranitidin v.s.) ile idame tedavisi verilebilir. Bu tedaviden sonra çoğunlukla 6 ay kadar H2 reseptör Blokerleri ( Famotidin,Ranitidin v.s.) ile idame tedavisi verilebilir.

Kaynaklar: Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp, Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 10. Baskı, Hacettepe Taş, Bertram G. Katzung, Basic&Clinical Pharmacology, 7th edition, Appleton&Lange, 1998.