Атанесян Р.А., Климов Л.Я. ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет», Кафедра факультетской педиатрии Особенности диагностики, течения и терапии сахарного диабета, ассоциированного с муковисцидозом Пятигорск, 11 сентября 2015 года

Анамнез жизни: Ребенок от 3-й беременности (1-й ребенок здоров, 2-й погиб в раннем детстве, диагноз: «Муковисцидоз: смешанная форма»), роды 3-и, срочные. На первом году развивался с задержкой темпов физического и психомоторного развития. Перенесённые заболевания: ОРВИ, пневмония (четырежды), менингоэнцефалит (2003 г.), ветряная оспа, пневмоторакс, правосторонний плеврит. Клинический случай

Анамнез жизни (продолжение): состоит на диспансерном учёте у невролога с диагнозом «Последствия перенесённой нейроинфекции, симптоматическая эпилепсия с вторичной генерализацией, задержка психо-моторного развития, гипердинамический синдром», у офтальмолога: «Ангиопатия сетчатки обоих глаз», у ортопеда: «Сколиотическая болезнь 1 степени. Укорочение правой нижней конечности на 3 см. Сгибательная контрактура правого локтевого сустава. Клинический случай

на первом году наблюдались частые пневмонии, рецидивы бронхиальной обструкции, также беспокоило учащение стула, стеаторея. del F508 консультирован проф. Н.И. Капрановым в Центре муковисцидоза МГНЦ РАМН Staphylococcus aureus Анамнез заболевания: на первом году наблюдались частые пневмонии, рецидивы бронхиальной обструкции, также беспокоило учащение стула, стеаторея. В детском инфекционном отделении 1 ДККБ в возрасте 2-х месяцев вставлен диагноз: «Муковисцидоз, смешанная форма». Ребёнок обследован в Центре Молекулярной Генетики (Москва), выявлена мутация гена del F508, консультирован проф. Н.И. Капрановым в Центре муковисцидоза МГНЦ РАМН (Москва). Течение муковисцидоза тяжёлое, наблюдалось выраженное поражение бронхолёгочной системы, постоянный высев Staphylococcus aureus, хроническая панкреатическая недостаточность, реактивный гепатит, частое выпадение прямой кишки (в возрасте 4 лет), с 10 лет сформировалось лёгочное сердце. Клинический случай

Муковисцидоз, смешанная форма, тяжёлое течение; хронический обструктивный бронхит с фиброзными изменениями; внебольничная правосторонняя субсегментарная (S 8 ) пневмония; реактивный гепатит; хроническая панкреатическая недостаточность. Анамнез заболевания (продолжение): последняя госпитализация в пульмонологическое отделения ДККБ в феврале 2014 года с диагнозом: Муковисцидоз, смешанная форма, тяжёлое течение; хронический обструктивный бронхит с фиброзными изменениями; внебольничная правосторонняя субсегментарная (S 8 ) пневмония; реактивный гепатит; хроническая панкреатическая недостаточность. В пульмонологическом отделении получал преднизолон (5 мг) 3 таблетки в сутки в течение 10 дней, далее по 2 таблетки в сутки, орзид 1,5 мг 2 раза в день, внутривенно, сумамед, амикацин через небулайзер, алмагель, урсосан, креон, элькар, через небулайзер пульмозим, амбробене.

При исследовании глюкозы крови диагностирована гипергликемия: Анамнез заболевания (продолжение): находясь в пульмонологическом отделении, бабушка мальчика обратила внимание, что он стал много пить, снизился аппетит, ребёнок сильно похудел. При исследовании глюкозы крови диагностирована гипергликемия: 8:00 – 14,1 ммоль/л, 14:00 – 25,1 ммоль/л. Больной был переведён в эндокринологическое отделение ДГКБ г. Ставрополя с диагнозом: СД, тип 1, впервые выявленный. уровень гликемии колебался от 7,6 до 25,4 ммоль/л При поступлении уровень гликемии колебался от 7,6 до 25,4 ммоль/л, уровень НвА с 1 составлял 14,1%. Клинический случай

Объективный статус: При поступлении состояние средней степени тяжести. Антропометрия: вес – 25 кг, рост – 131,5 см, ИМТ = 14,5 кг/м 2. Телосложение астеническое, конечности худые, длинные. Кожные покровы бледные, сухие. Подкожно-жировой слой развит слабо. Тургор, эластичность тканей снижены. Клинический случай Рис. 1. Внешний вид пациента

Объективный статус (продолжение): Дыхательная система: Аускультативно дыхание жёсткое, ЧДД – 22 в мин. Над всей поверхностью лёгких разнокалиберные влажные хрипы. барабанных палочек» О дыхательной недостаточности свидетельствуют пальцы рук в виде «барабанных палочек». Органы кровообращения: Тоны сердца - ясные, ритмичные, ЧСС – 95 в мин., АД - 100/55 мм рт. ст. Клинический случай Рис. 2. «Барабанные палочки»

Объективный статус (продолжение): Органы пищеварения: Язык влажный, обложен белым налётом. Живот мягкий, безболезненный, увеличен в объеме. Печень - +8 см из – под края рёберной дуги, при пальпации край печени ровный, безболезненный. Клинический случай Рис. 3. Гепатомегалия

Терапия заболевания: В отделении назначена базис-полюсная схема инсулинотерапии: Детемир (продлённого действия)11 ЕД3 ЕД Детемир (продлённого действия) 7:00 – 11 ЕД, 21:00 – 3 ЕД, 6 ЕД.,6 ЕД,6 ЕД. Аспарт (короткого действия) 8:00 – 6 ЕД., 13:00 – 6 ЕД, 18:00 – 6 ЕД. гликемический профиль выглядел следующим образом: После титрования дозы инсулина гликемический профиль выглядел следующим образом: 11,0 ммоль/л, гликемия натощак – 11,0 ммоль/л, 10,0 ммоль/л, через час после еды – 10,0 ммоль/л, 11,2 ммоль/л, в 18:00 – 11,2 ммоль/л, 9,8 ммоль/л, 21:00 – 9,8 ммоль/л, 12,0 ммоль/л, 24:00 – 12,0 ммоль/л, 9,5 ммоль/л. 3:00 – 9,5 ммоль/л. Клинический случай

Заключение Больному не проводился скрининговый ПГТТ спустя 10 лет течения МВ. Так как нарушение функции лёгких происходит за 6 – 24 месяцев до манифестации диабета, у данного больного можно опасаться прогрессирования лёгочных осложнений, а также специфических для диабета микроваскулярных осложнений, т.к. недавние исследования показали высокую частоту выявления этих осложнений, сходную с показателями при СД 2 типа. Напротив, макро васкулярные осложнения у больных с МВ выявляются редко, предположительно вследствие стеатореи и потери липопротеинов [1]. Moran А.,PekowР., Grover Р. Insulin Therapy To Improve Bmi In Cystic Fibrosis–Related Diabetes Without Fasting Hyperglycemia // Diabetes Care – – Vol. 32, 10. – Р – Клинический случай

Муковисцидоз (МВ) представляет собой системное моногенное наследственное заболевание с аутосомно- рецессивным типом наследования, в основе патофизиологических механизмов которого лежат нарушения ионного транспорта в эпителии экзокринных желез. Наибольшее значение имеет поражение лёгких, поджелудочной железы и печени. Вязкий секрет в поджелудочной железе вызывает её кистозно-фиброзную трансформацию и клинически проявляется меконеальным илеусом, внешнесекреторной недостаточностью, стеатореей, выпадением прямой кишки, синдромом дистальной интерстициальной обструкции, панкреатитом, диабетом.

Продолжительность жизни больных МВ неуклонно возрастает [1] Сахарный диабет при МВ (CFRD – cystic fibrosis-related diabetes) является одним из весьма частых осложнений заболевания. CFRD выявляется приблизительно у 20% подростков и 40-50% взрослых с МВ. Начиная с подросткового возраста, заболеваемость составляет ~ 3%, с некоторым преобладанием лиц женского пола [2] Частота СД при МВ колеблется от 2,5 до 32%, увеличиваясь пропорционально возрасту больных [3] Актуальность 1. Амелина ЕЛ., Черняк АВ., Черняев АЛ. Муковисцидоз: определение продолжительности жизни// Пульмонология. – – с Moran А., Cohen R.C., Katz M. Clinical Care Guidelines for Cystic Fibrosis–Related Diabetes // Diabetes Care. – – Vol. 33, 12. – Р – Fischman D, Nookala VK. Сystic fibrosis-related:etiology, evaluation, and management// Endocr Pract (9):

CFRD гораздо чаще встречается у лиц, имеющих панкреатическую недостаточность и ее прогрессивное ухудшение от ~2% в возрасте до 10 лет к ~ 20% в возрасте 18 лет [1]. Развитие диабета связано с более «тяжёлыми» мутациями гена CFTR, увеличением возраста, с более низкой функцией лёгких, низкой массой тела, большим нарушением функций печени, поджелудочной железы и использованием кортикостероидов. 1. Peter G. Middleton, Angela G. Matson, Paul D. Robinson. Cystic fibrosis related diabetes: potential pitfalls in the transition from pediatric to adult care // Paediatric Respiratory Rev. – – 15. – P. 281–284. Распространённость CFRD

КЛАССИФИКАЦИЯ СД (ВОЗ, 1999, с дополнениями) СД 1 типа Иммуноопосредованный Идиопатический Деструкция β-клеток поджелудочной железы, обычно приводящая к абсолютной инсулиновой недостаточности СД 2 типа с преимущественной инсулинорезистентностью и относительной инсулиновой недостаточностью или с преимущественным нарушением секреции инсулина с инсулинорезистентностью или без нее Другие специфические типы СД Генетические дефекты функции β-клеток Генетические дефекты действия инсулина Заболевания экзокринной части поджелудочной железы Эндокринопатии СД, индуцированный лекарственными препаратами или химическими веществами Инфекции Необычные формы иммунологически опосредованного диабета Другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с СД Гестационный СДВозникает во время беременности

Патогенез CFRD

Нарушение структуры островков Лангерганса за счёт фиброза, жировой инфильтрации поджелудочной железы Постепенное развитие дефицита инсулина и инсулинорезистентности Патогенез CFRD

Патогенез CFTR У больных МВ из-за нарушенного анионного транспорта (в основном, HCO 3 ¯ и Cl ¯ ) в белковый состав секрета не поступает необходимое количество жидкости, он становится более вязким и скорость его продвижения замедляется. В связи с этим белки преципитируются на стенках выводных протоков железы, вызывая их обструкцию и полную закупорку Накопление активных ферментов приводит к аутолизу ткани поджелудочной железы. Впоследствии тело поджелудочной железы представляет собой скопление кист и фиброзной ткани Снижение клеточной массы ведёт к недостаточности инсулина, что является характерной чертой CFRD

Патогенез CFTR Разрушение β-клеток при CFRD не является полным не склонны к кетозу Разрушение β-клеток при CFRD не является полным и остаточная эндогенная секреция инсулина присутствует, таким образом, эти пациенты не склонны к кетозу Дефицит инсулина изменяет нутритивный статус Дефицит инсулина изменяет нутритивный статус путём создания катаболической направленности обмена веществ с чрезмерным распадом белков и жиров Высокий уровень глюкозы в плазме крови может способствовать при МВ заболеваниям лёгких Высокий уровень глюкозы в плазме крови может способствовать при МВ заболеваниям лёгких, создавая в дыхательных путях и альвеолах провоспалительную, пробактериальную среду.

Факторы, влияющие на возникновение CFTR First Phase Insulin Response (children) Peak Insulin Response (Adults) Insulin Secretion CFTR Insulin DeficiencyInsulin Resistance Abnormal Substrate Metabolism

Характеристика CFRD (1) ПризнакCFRD Распространённость в популяции 35% Возраст манифестации лет Дефицит инсулина Тяжёлый, но не полный Инсулинорезистентность Обычно низкая, может повышаться и снижаться при инфекциях Аутоиммунная этиология Нет

Характеристика CFRD (2) ПризнакCFRDДиета Непредсказуемая связь с глюкозой плазмы крови Методы лечения Диета, инсулин Микрососудистые осложнения Да Макрососудистые осложнения Нет Причина смерти Заболевания лёгких

Сравнительная характеристика CFRD, СД 1 типа и СД 2 типа СД 1 типаСД 2 типа CFRD Возрастмолодой Старше 40 лет молодой Манифестацияостроемедленноемедленное ИМТнормаожирениегипотрофия Кетоновые теладанетнет Отягощенность анамнезанетданет Функция β-клеток Абсолютная недостаточность Относительная недостаточность Секреторная недостаточность + ИР Аутоиммунная этиологияданетнет

Сравнительная характеристика CFRD, СД 1 типа и СД 2 типа СД 1 типаСД 2 типа CFRD Микрососудистые осложнениядадада Макрососудистые осложнениядаданет Терапияинсулин ПССП -/+ инсулин инсулин Причина смерти кардиоваскулярные осложнения основное заболевание

Диагностические критерии сахарного диабета (ВОЗ, 1999–2013) Натощак Цельная капиллярная кровь, ммоль/л Венозная плазма, ммоль/л 6,1 6,1 7,0 7,0 Через 2 часа после ПГТТ 11,1 11,1 Случайное определение 11,1 11,1 1 мг% = 1 ммоль/л*18

Диагностика CFRD Глюкоза крови натощак ОГТТ (нагрузка 1,75 г. глюкозы) Гликированный гемоглобин Глюкоза мочи, кетоны мочи Иммунологическое обследование

Диетотерапия Инсулинотерапия Терапия МВ: Ингаляционная терапия Кинезотерапия Ферментные препараты Витамины Микро- и макроэлементы Гепатопротекторы Методы терапии CFTR

Диетические рекомендации для больных CFRD Калории В 1,2-1,5 раза выше возрастной нормы. Индивидуальный расчёт для увеличения веса и роста. Углеводы Индивидуально. Необходим подсчёт для контроля уровня глюкозы. Искусственные подсластители следует использовать с осторожностью из-за низкого содержания калорий. Жиры Нет ограничений по типу жиров. Высокая необходимость для увеличения веса. Стремиться к 35-40% от всех калорий. Белки Примерно в 1,5-2,0 раза больше возрастной нормы. Не сокращаются при нефропатии. Натрий Свободно. Высоко солевая диета, особенно в теплое время и/или при нагрузках. Витамины и минералы Регулярно, в дополнение к мультивитаминам, рекомендованным при МВ, жирорастворимые витамины A, D, E, K.

Рекомендации по питанию Возраст Суточное количество ХЕ 4 – 6 лет 12 – 13 ХЕ 7 – 10 лет 15 – 16 ХЕ 11 – 14 лет 18 – 20 ХЕ (мальчики) 16 – 17 ХЕ (девочки) 16 – 17 ХЕ (девочки) 15 – 18 лет 19 – 21 ХЕ (мальчики) 17 – 18 ХЕ (девочки)

Инсулинотерапия Пациенты с CFRD имеют недостаточность инсулина, поэтому инсулинотерапия является единственным рекомендуемым методом лечения. Базал-полюсная схема инсулинотерапии является оптимальной для больных CFRD. Применение инсулина улучшает вес и состояние лёгочной функции у пациентов с МВ. Инсулин может успешно разорвать порочный круг катаболизма белков, потери веса и лёгочных функций за счёт его анаболических эффектов.

Рекомендованные устройства для введения инсулина Инсулиновые шприцы 100 ЕД/мл Инсулиновые шприц-ручки С шагом дозы 1 или 0,5 ЕД Готовые к употреблению (предзаполненные инсулином) или со сменными инсулиновыми картриджами Инсулиновые помпы (носимые дозаторы инсулина) Устройства для постоянной подкожной инфузии инсулина, в том числе с постоянным мониторированием уровня глюкозы

Самоконтроль - регулярный контроль гликемии обученными пациентами или членами их семей, анализ полученных результатов, учет режима питания и физической активности, умение проводить самостоятельную коррекцию инсулинотерапии в зависимости от меняющихся условий дня.

Рекомендации по мониторингу контроля углеводного обмена (ISPAD, 2009) Пациентам, находящимся на интенсифицированной инсулинотерапии или на терапии с помощью инсу- линовой помпы, рекомендуется проводить исследование гликемии от 4 до 6 раз в день. Количество исследований может повышаться при подборе дозы инсулина у пациентов с декомпенсацией СД, при стрессах, интеркуррентных заболеваниях и физических нагрузках. Исследование кетоновых тел в крови или моче должно проводиться при заболеваниях с повышением температуры и/или рвотой, при плохом самочувствии и уровне глюкозы плазмы выше 14 ммоль/л, особенно при помповой инсулинотерапии, полиурии, сонливости, болях в животе, одышке. Частота проведения анализов на HbA1c у маленьких детей составляет 4-6 раз в год, а у более старших – 4 раза в год

Целевые показатели гликемического контроля в детском возрасте (адапт. ISPAD 2014) Глюкоза плазмы (ммоль/л) Идеальный ОптимальныйСубоптимальный Высокий риск осложнений ГП натощак или до еды 3,6 - 5,64,0 -8,0> 8,0> 9,0 ГП через 2 часа после еды 4,5 - 7,05,0 – 10,010,0 - 14,0> 14,0 ГП перед сном 4,0 - 5,66,7 – 10,0 9,0 11,0 ГП ночью 3,6 - 5,64,5 – 9,0 9,0 HbA1c, % <6,5<7,57,5 – 9,0>9,0

Осложнения СД

Особенности осложнений СД у детей и подростков Ретинопатия – проводится ежегодно, начиная с возраста 11 лет при длительности заболевания 2 года и с 9 лет при длительности заболевания 5 лет Нефропатия – ежегодно, начиная с возраста 11 лет при длительности заболевания 2 года и с 9 лет при длительности заболевания 5 лет Нейропатия – начало не определено Макроангиопатия – у подростков старше 12 лет: липидный профиль – каждые 5 лет, АД – ежегодно.

Благодарю за внимание !