Мази Капсулы Суппозитории Пластыри

Капсулы. Характеристика 1 ) специальные вместилища из желатиновой массы для помещения в них разных доз лекарственных веществ; 2) готовые дозированные ЛФ – желатиновые капсулы и микрокапсулы, заполненные порошкообразными, гранулированными, пастообразными и жидкими лекарственными веществами. Капсулы - дозированная лекарственная форма, представляющая собой лекарственный препарат, заключенный в оболочку, основным компонентом которой является, как правило, желатин. Биофармацевтическая характеристика + Высокая точность дозирования ЛВ Высокая биодоступность (по сравнению с таблетками действие через 5-10 минут); Возможность подачи ЛВ в различном агрегатном состоянии Высокая производительность Высокая стабильность. ЛВ защищены от внешних факторов Возможность коррегирования органолептических свойств Эстетичный внешний вид, удобство проглатывания - чувствительны к влаге. (особые условия хранения) подвержены микробной контаминации (введение консервантов)

История появления желатиновых капсул 1833 г. - Франсуа Моте (студент-фармацевт) первый патент «Изготовление желатиновых капсул для фармацевтических целей» в расплав желатина погружали кожаный мешочек, заполненный ртутью, после высыхания и затвердевания желатиновой пленки, ртуть удаляли, а полученную капсулу снимали, заполняли маслом или масляным раствором с помощью пипетки, отверстие герметично закрывали каплей желатина. Затем мешочек со ртутью заменили металлическим штифтом в форме оливы. Этот метод макания - применяется в лабораторной практике г. Жюль Леуби - патент «Метод изготовления лекарственных покрытий». Для получения двухсекционных капсул в раствор желатина опускали закрепленные на диске металлические штифты, обе части подгонялись друг к другу и образовывали «цилиндрическую коробочку в форме кокона шелковичного червя». Капсулы можно заполнять сыпучими материалами. Метод применяется в производстве твердых двустворчатых желатиновых капсул.

В зависимости от технологии получения Твердые капсулы или двустворчатые состоят из двух цилиндрических частей: корпуса с полусферическим основанием и крышечкой той же формы, но более короткой. Внутренний диаметр крышечки фактически равен внешнему диаметру корпуса. При соединении две части составляют контейнер стандартных размеров заполняются после прохождения всего технологического цикла формования и приобретения жесткости. Мягкие капсулы или цельные в зависимости от технологии получения: – шовные (имеющие продольный шов спайки двух равных половинок) – бесшовные наполнитель в процессе изготовления помещается в еще мягкую, эластичную оболочку, после чего капсулы подвергаются дальнейшим технологическим процессам формования, в результате которых первоначальная эластичность оболочки частично, или и полностью, теряется. Классификационные подходы: твердые мягкие туба тины перлы капсулы Консистенция зависит от соотношения трех основных компонентов: желатина, глицерина и воды. Глицерин может заменяться другими пластификаторами – сорбитом, сахарным сиропом.

По месту введения Энтеральные по месту высвобождения лекарственного средства – распадающиеся в желудке (гастросолюбильные) - большинство – кишечнорастворимые (кислота резистентные или ентеросолюбильные). Местного применения – ректальные, – вагинальные, – сублингвальные, – Ушные – Глазные и пр. По консистенции инкапсулируемой массы: жидкая (преимущественно в мягких капсулах) – масла, масляные растворы, неводные растворы и текучие суспензии); твердая сыпучая (преимущественно в твердых капсулах) – порошкообразные ЛВ, их смеси, гранулы, пеллеты, микрокапсулы); пастообразная может присутствовать и в твердых и в мягких капсулах. По вместимости: для твердых Standart - 8 стандартных типоразмеров - 5 (наименьшие) (наибольшие) + дополнительный девятый типоразмер 0el для капсул удлиненной формы средняя вместимость их 0,13 мл-1,37 мл. для мягких - стандартизации по размеру не существует. вместимость шовных мягких до 7,5 мл.

Твердые желатиновые капсулы (ТЖК) Snap-Fit - имеют «замок» - два концентрических желобка (один на корпусе, недалеко от края, и один на крышечке), - обеспечивают взаимную блокировку крышечки и корпуса при соединении и делают невозможным открытие капсул при дальнейших операциях. Coni-Snap с «ямочками» - две насечки для сохранения капсулы в закрытом состоянии до наполнения, еще 4 насечки в виде ямочек круглой или овальной формы. «+» предварительная блокировка: сокращает возможность открывания капсул, уменьшает количество отбраковываемых капсул при наполнении на автоматах. Coni-Snap SUPRO - двухсекционная капсула, но с крышечкой, закрывающей почти весь корпус (видно только закругленный конец) - практически невозможно открыть не повредив, так как не остается места для захвата, чтобы разъединить между собой обе части. «+» предотвращения произвольного открывания капсул, простота наполнения, т.к. большой диаметр, экономия блистерного материала упаковки,

Мягкие желатиновые капсулы (МЖК) бесшовные капсулы - строго сферической формы, шовные капсулы: сферические (round), продолговатые (oblong), овальными (oval), в виде ректальных суппозиториев (suppositories) в виде тубатин (tubes).

ВВ для получения капсул пленкообразующие ВМС дающие эластичные пленки с определенной механической прочностью: желатин, казеин, зеин, простые и сложные эфиры целлюлозы, МЦ, ЭЦ, полиэтилен, сополимер метакриламида и метакриловой кислоты и др. Желатин (продукт частичного гидролиза коллагена). В основе молекулы лежит полипептидная цепь, образуемая 19 аминокислотами: глицин (30%), аланин, пролин, гидроксипролин, глутамин. Коллаген костей и шкур подвергают мацерации и очистке кислотами или щелочами, которые расщепляют на аминокислотные цепочки различной длины, то есть желатин. Способ разложения определяет желатин А (кислотный) или желатин В (щелочной). Эти типы отличаются между собой по некоторым физико-химическим показателям. Смесь позволяет получить оболочеки капсул с наиболее оптимальными характеристиками (прочности, вязкости, рН). пластификаторы вещества, придающие необходимую эластичность оболочкам капсул, в основном глицерин, иногда сорбит, полиэтиленгликоли и др. вещества или их композиции. В ТЖК 0,3-1,0% пластификаторов, в МЖК – до 20-45% от общей массы капсул; консерванты вещества, предотвращающие возможность микробной загрязненности; нипагина (0,4%) нипазола (0,4%), сорбиновой кислоты (0,1 – 0,2%), смеси бензойной кислоты и бензоата натрия (0,05-0,1%) и др. красители: количество в одной капсуле не превышает, как правило, 50 мкг – природные - карминовая кислота, хлорофилл, b-каротин и др., – неорганические пигменты - желтая, красная и черная окись железа, двуокись титана, – органические синтетические красители, разрешенные к медицинскому применению (эозин, эритрозин, индиго, кислотный красный 2С и др.);

замутнители - вещества, позволяющие получить непрозрачные капсулы, благодаря способности образовывать в желатиновой массе устойчивую мелкодисперсную суспензию; двуокись титана, реже гидроксид алюминия, карбонат кальция; водопоглощающие агенты - вещества, позволяющие предотвратить возможность оттягивания влаги из оболочки капсулы гигроскопичными веществами, которые могут использоваться при наполнении капсул. Для этой цели рекомендуется использовать полипептиды, олигосахариды, крахмал и его производные и др.; дезинтегранты ингредиенты, способствующие сохранению показателя распадаемости капсул при длительном хранении (желатин «стареет»), а также достижению быстрого высвобождения содержимого из лекарственной формы. – аминокислоты, протеины, казеин, твины, гидрокарбонат натрия; – диспергирование газов в желатиновой массе - кислород, азот, окись углерода, аргон и другие, также позволяет экономить материал оболочки; – обработка желатина янтарным ангидридом (японский способ) скользящие агенты, предотвращающие возможное слипание капсул; Д-маннит, Д-сорбит, ксилит. ВВ для получения капсул

Технологические этапы производства ЖК Приготовление желатиновой массы Изготовление (формование) желатиновых оболочек Наполнение капсул Обработка капсул Контроль качества (стандартизация)

Получение желатиновой массы: Оборудование: Эмалированный реактор с паровой рубашкой и якорной мешалкой (25-30 об/мин) а) с набуханием желатина; Желатин в реакторе заливают водой (температура 15 – 18 ° С) на 1,5-2 часа, затем расплавляют его при t= °C при перемешивании в течение 1 часа добавляют консерванты и др. вспомогательные вещества, продолжая перемешивание еще 30 мин. Затем отключают обогрев и мешалку, оставляют массу в реакторе на 1,5-2 часа с подключением вакуума для удаления из массы пузырьков воздуха. Приготовленную массу передают в термостат и выдерживают при t = 60 °С для стабилизации 2,5-3 часа. Эта технология используется для получения капсул методом прессования с высокой концентрацией желатина. б) без набухания желатина. в воде, нагретой в реакторе до °С, растворяют консерванты и пластификаторы и загружают желатин при выключенной мешалке. Приготовленную массу выдерживают в термостате для стабилизации 2,5-3 часа при t = ° С. Компоненты МягкиеПолумягкие Полутвердые Желатин, %41,143,547,0 Глицерин, %30,124,617,5 Вода, %28,831,934,9

Способы получения ТЖК Метод погружения («макания») Осуществляется при помощи специальных «макальных» рам со штифтами, отображающих форму капсул. Погружение штифтов в расплав желатиновой массы и изъятие, Застывание желатиновой массы и образование тонкой оболочки, Снятие оболочки Твердые ЛВ формовка (обрезка) Сушка при определенных режимах (закрепление формы) Заполнение Запайка или герметизация Контроль, стандартизация специальное устройство для наполнения ТЖК: ориентированная установка пустых капсул в гнезда дозаторов (крышечкой вверх); открывание капсул (разъединение корпуса и крышечки); наполнение корпуса капсул содержимым (шнековый, поршневой, вакуумный, вибрационный дозатор); закрывание капсул (плотное соединение корпуса и крышечки); выталкивание наполненных капсул в приемник. Герметизация ТЖК: 1. Избежание утечки. 2. Предотвращения проникновения кислорода 3. защита торговой марки. 4. предотвращение открытия во время глотания Методы герметизации: Термомеханическая или ультразвуковая сварка. Нанесение желатинового шва (бандаж из желатинсодержащих растворов) Пленочное покрытие на всю поверхность капсулы Жидкие ЛВ Заполнение (шприцевой метод) Запайка (капельно или паяльником) Контроль качества запайки Сушка (конвективная при t = С 20 часов). Шлифовка (промыв в органическом р-ле, сушка до влажности 8-10%) Контроль качества и отбраковка Регенерация отбракованных

Методы инкапсулирования Дисковый метод дозирования Дозировочный диск с шестью группами отверстий образует основание вместилища. Наполнитель, распределенный через эти отверстия, прессуется пятью отдельно отрегулированными уплотняющими устройствами (станциями). Шестая станция служит для перемещения утрамбованного порошка в корпус капсулы. Метод позволяет корректировать дозировку, если порошок имеет плохую сыпучесть и тенденцию к формированию комков. Масса наполнителя может регулироваться изменением давления и повышением или понижением уровня наполнителя. Это позволяет наполнять в капсулы очень малые дозы препаратов.

Методы инкапсулирования Поршневые методы дозирования основаны на объемном дозировании при использовании дозировочных блоков различной конструкции. При поршневом скользящем методе наполнитель передается из загрузочного бункера в дозировочный блок, состоящий из сборника и двенадцати параллельных дозировочных цилиндров, отделенных от сборника прокладкой. При движении прокладки наполнитель проходит через отверстия в ней и поступает в цилиндры, которые имеют поршни. Дальнейшее движение прокладки перекрывает подачу наполнителя из сборника, после чего поршни опускаются, открывая отверстия в цилиндрах. Через эти отверстия происходит подача наполнителя в корпус капсулы.

Методы инкапсулирования Метод двойного скольжения базируется на принципе объемного дозирования. Наполнитель дозируют в специальные отделения, из которых он впоследствии поступает в корпус капсулы. Метод позволяет частично заполнять капсулы. Это существенно, когда капсула должна быть наполнена ингредиентами нескольких типов (например, микрокапсулы).

Методы инкапсулирования Метод дозировочных цилиндров предназначен для дозирования двух наполнителей в одну капсулу. Наполнители поступают из бункеров в дозировочные устройства, прикрепленные к плоской пластине с овальными отверстиями для дозирования наполнителей. Базовая пластина прилегает к подвижным дозирующим цилиндрам, которые имеют боковые каналы и поршни. После наполнения первым порошком цилиндр передвигается ко второму дозирующему устройству, где происходит дальнейшее заполнение цилиндра вторым наполнителем. Затем поршень скользит вниз, открывая боковой канал, через который смесь наполнителей попадает в корпус капсулы.

Методы инкапсулирования Метод дозировочных трубок. Еще один объемный метод, при котором наполнитель переносится в капсулу с помощью вакуума. Вакуум подведен к дозировочным трубкам, которые последовательно погружаются внутрь вращающегося дозировочного желоба. Объем дозировочной камеры внутри трубки контролируется поршнем.

Методы инкапсулирования Метод наполнения капсул твердыми формами (метод формирования катков). Особенностью данного метода являются наполнители, которые могут быть представлены таблетками-ядрами, таблетками с оболочками, драже, капсулами строго определенных размеров. Наполнители сферической формы более приемлемы, благодаря своим хорошим показателям сыпучести, центровки, дозирования и выброса из дозировочных каналов. Оболочки мягких ЖК должны быть по возможности более твердыми и содержать меньше влаги, кроме того – прочными настолько, чтобы не разрушиться во время процесса наполнения скоростными машинами. Наполнители из бункера поступают в дозировочный канал, а за счет смещения специальной пластины и работы направляющего стержня попадают в корпус капсулы.

Принцип действия капсулонаполнительных машин DGM Машина работает циклически. 1. Подача капсул и их открытие 2. и 3. заполнение капсул. 4 - отбраковка нераскрывшихся капсул, 5 - стыковка наполненных капсул, 6 - выброс готовых изделий, 7 - очистка сегментов от порошка для нового цикла. Технические характеристики Модель DGM Продукт наполнения порошок/пеллеты Производительность (капсул/час)

ВВ технологического назначения, входящие в состав массы для капсулирования наполнители, или разбавители - для придания оптимального объема – Для твердых -лактоза, МКЦ, кальция фосфат двухосновный и др. МКЦ, кроме того, позволяет замедлить процесс всасывания, что важно для пролонгирования действия препарата. – Для мягких - растительные масла, смеси ПЭО, силиконовые масла и сложнокомпонентные составы (глицерин, ПГ, твин-80 и другие); скользящие (глиданты) - для придания сыпучести – кальция или магния стеарат, стеариновая кислота, тальк - 0,5-2,0% дезинтегранты - вещества, способствующие деагрегации инкапсулированной порошковой массы. (утрамбованные порошки в капсулах распадаются в 2 раза дольше, чем свободно заполненные, но разница становится незначительной при введении дезинтегрантов) – Аэросил, тальк, карбонат кальция; тиксотропы – для придания текучести наполнителям: – Этанол - уменьшает вязкость пастообразных масс при допустимом нагревании, – ПЭГ, воски, соевый лецитин - увеличивают вязкость легкотекучих масс

Капсулы с заданными свойствами кишечнорастворимые капсулы (с высвобождением ЛВ в кишечнике) пленочные покрытия на готовую и заполненную капсулу - шеллак, простые или сложные эфиры целлюлозы, полиметакрилаты, сополимеры стирола и малеиновой кислоты, винилацетата и капроновой кислоты, природные воски, альгинат натрия и др. – широко применяется придание кишечнорастворимых свойств самому наполнителю кишечнорастворимые пленочные покрытия наносятся непосредственно на гранулы, пеллеты или микрокапсулы - щироко применяется; капсулы-ретард (с пролонгированным высвобождением) введение отвердителей в состав массы для получения оболочки капсул (альдегиды, альгинат натрия) - Метод не получил широкого распространения; обработка оболочек готовых и заполненных капсул отвердителями (формальдегид) для замедления распадаемости капсулы, и предотвращения разрушения в желудке (практически не применяется); введение комбинаций веществ, препятствующих быстрому высвобождению ЛВ из ЛФ, - акриловые полимеры (Eudragit нескольких марок), производные целлюлозы (микрокристаллическая целлюлоза, ОПМЦ, МЦ др.).

Метод штамповки или ротационно-матричный Получение желатиновой ленты (матрицы слоем 0,9 мм), Заполнение и запайка (лента подается на два вращающихся друг на друга вала с формами. Вакуумом через специальные отверстия втягивается желатин образуя полусферы будущей капсулы) Штамповка капсулы из матрицы под прессом или на валках + Точность дозирования (±3%), Высокая производительность до 76 т.к/ч, Вариативность формы и вместимости Получение МЖК

1- реактор термостат, 4- обогреваемые трубопроводы, 5- бункеры, 6- нагревательные элементы, 7-затворы (заслонки), 8,9- охлажденные ролики, 11- распределительный сегмент, 13- матрицы, 14,15- выступы матриц 1- барабаны с матрицами 2- желатиновая лента 3- клиновидное устройство 4- поршневой дозатор 5- готовая капсула Получение МЖК (аппарат Р.Шерера)

для получения бесшовных МЖК строго сферической формы. Принцип: выдавливание под давлением из концентрической трубчатой форсунки одновременно расплава оболочки и жидкого наполнителя, который заполняет капсулу в результате двухфазного концентрического потока; запечатывание происходит за счет естественного поверхностного натяжения желатина. «+» – высокопроизводительный (до 60 т.к/ч) – точный (±3%), «-» можно инкапсулировать только легкотекучие жидкие неводные наполнители до 0,3 мл 1- жихлерный узел 2- дозирующее устройство 3- пульсатор 4- охладитель 5- расплавленная желатиновая масса 6- лекарственное вещество Получение МЖК (капельный способ)

Капсулятор для производства мягких бесшовных желатиновых капсул и искусственной красной и чёрной икры Формирование капсул происходит на выходе из жиклёрного узла капсулятора, в который под давлением воздуха (азота) одновременно подаётся наполнитель и разогретая желатиновая масса. Наполнитель подаётся внутренней струёй, а желатиновая масса - наружной. Под воздействием пульсирующего масла в жиклёрном узле струя разделяется и за счёт сил поверхностного натяжения желатиновой массы отделившаяся часть плавно принимает шарообразную форму. Капсула застывает в охлаждённом растительном масле. Вес капсулы 0,02-0,6 грамм.

Комплексная линия производства мягких желатиновых капсул Машина имеет удобную операционную структуру и высокую производительность и долговечность Машина выполнена согласно стандарту G.M.P., чтобы гарантировать высокую производительность при соблюдении санитарной и безопасной нормы

Оценка качества ЛФ «Капсулы» ГФ XI «Капсулы», с 143 Определение средней массы; Определение однородности дозирования; Распадаемость; Растворение.