Тот, кто не смотрит вперед оказывается позади Д. Герберт

Лекция 4

Ретросинтетический анализ

Серия блестящих синтезов, выполненных в группе Кори В своей Нобелевской лекции Кори специально подчеркнул, что ключом к успеху множества многостадийных синтезов, которые были осуществлены в нашей лаборатории за последние годы, было изобретение новой методологии

Ретросинтетический анализ Включает анализ особенностей структуры ЦМ и последующие манипуляции со структурами в направлении, обратном синтезу

Основные понятия ретро синтетического анализа Целевая молекула – TM (target molecule) или ЦМ Молекулярная сложность В основе ретро синтетического анализа лежит идея постепенного уменьшения молекулярной сложности

Основные понятия ретро синтетического анализа Проводят последовательное упрощение структуры ТМ в соответствии с определенными правилами до тех пор, пока не будет получено доступное соединение, либо такое соединение, способ синтеза которого известен

Пример ретро синтетического анализа

Основные понятия ретро синтетического анализа Мысленно проводимые реакции, обратные реакциям синтеза, называются трансформами (Tf) (Трансформации – переход от соединения к ближайшему предшественнику) Для того чтобы отличить трансформ от реальной реакции, используют двойную стрелку

Пример Цветные двойные стрелки – трансформации Изменяющиеся связи выделены цветом

Основные понятия ретро синтетического анализа Наиболее часто в анализе встречаются следующие типы трансформов: Расчленение D (disconnection): расчленение цепи - CHD (chain disconnection) расчленение цикла - RGD (ring disconnection) отщепление функциональной группы - FGD (functional group disconnection) отщепление ответвления - APD (appendage disconnection)

Основные понятия ретро синтетического анализа Термин "расчленение" означает мысленно проводимый разрыв связей, дающий последовательно более простые молекулы- предшественники, но всегда таким путем, чтобы эти связи могли быть вновь созданы известными или разумными химическими реакциями

Основные понятия ретро синтетического анализа Наиболее часто в анализе встречаются следующие типы трансформов: Cочленение R (reconnection): сочленение в цикл - RR (ring reconnection)

Основные понятия ретро синтетического анализа Наиболее часто в анализе встречаются следующие типы трансформов: Введение функциональной группы - FGA (functional group addition)

Основные понятия ретро синтетического анализа Наиболее часто в анализе встречаются следующие типы трансформов: Замена одной функциональной группы на другую - FGI (functional group interconvertion)

Основные понятия ретро синтетического анализа Наиболее часто в анализе встречаются следующие типы трансформов: Перегруппировка - Rt (rearrangement)

Основные понятия ретро синтетического анализа Наиболее часто в анализе встречаются следующие типы трансформов: Tf гидрирования Tf Дильса-Альдера и др.

Ретросинтетический анализ Мы шаг за шагом изменяем ТМ в соответствии с известными нам реакциями, пока не придем к доступному соединению На каждом шаге следует проверять, существует ли реальная реакция (в направлении синтеза), соответствующая данному трансформу

Пример ретро синтетического анализа

Ретросинтетический анализ После анализа можно написать схему синтеза

Пример анализа

План синтеза

Ретросинтетический анализ К одному и тому же соединению можно прийти различными синтетическими путями - в общем случае анализ данной ТМ разветвляется

Ретросинтетический анализ Полученные варианты разбиения молекулы анализируется далее В результате получается "дерево синтетических интермедиатов" или "дерево синтеза"

Пример анализа

Правила анализа Связь, которую разрываем, должна создаваться малой последовательностью реакций, а лучше - одной реакцией Разорванные связи должны создаваться реакциями, включающими ионные интермедиаты (в редких случаях - рекомбинацией радикальных частиц)

Пример анализа частицы (4d), (5a), (4a) и (5d) называются сентонами

Основные понятия ретро синтетического анализа Синтон – фрагменты остова в ЦМ, которые создаются в результате синтеза и присутствуют в реагенте Идеализированный фрагмент (катион, анион, радикал, карбен), возникающий в результате трансформа расчленение (D) Синтетический эквивалент – реальный реагент, который содержит синтон

Ретросинтетический анализ Одна из задач ретро синтетического анализа - найти реальные реагенты, соответствующие сентонам

Синтоны и реагенты

План синтеза Исключают не реализуемые варианты из рассмотрения Остальные варианты анализируют дальше Выбирают наиболее оптимальный путь

Синтоны а-синтоны - с акцепторным атомом, имеющим положительный заряд d-синтоны - с донорным атомом, заряженным отрицательно атомы С в углеродной цепи подразделяются на атомы а- и d-типа

Синтоны Если углеродная цепь представляет собой полностью сопряженную систему, в ней наблюдается альтернирование донорных и акцепторных атомов

Синтоны Такое же альтернирование акцепторных и донорных центров имеется и в насыщенной углеродной цепи с акцепторным атомом на конце

Синтоны Синтоны, получающиеся при расчленении такой цепи, могут получить заряды, соответствующие этой "естественной" полярности ("естественные", или "логичные" синтоны)

Синтоны Если же заряды сентонов не соответствуют "естественному" альтернированию донорных и акцепторных атомов в углеродной цепи, говорят о сентонах с обращенной полярностью ("umpoled synthons")

Принципы планирования синтеза из заданного исходного соединения Определите положение остова исходного соединения в ТМ Проведите расчленение связи, которая дает максимальное упрощение структуры, лучше всего "малым укусом" (small bite) разбить молекулу на два крупных «осколка»

Принципы планирования синтеза из заданного исходного соединения Припишите продуктам расчленения заряды - при этом получатся синтоны Найдите реагенты, соответствующие этим сентонам Выберите наилучшую комбинацию сентонов с учетом соответствующих им реагентов

Принципы планирования синтеза из заданного исходного соединения Повторите процедуру до тех пор, пока не найдете способы построения всех интересующих Вас С-С связей Обратите ретро синтетическую процедуру и напишите схему синтеза

Ретросинтетический анализ Как правило, известна лишь структура молекулы целевого соединения (ТМ) В этом случае в начале анализа не известно, к каким исходным соединениям мы придем Ясно лишь, что эти исходные соединения должны быть доступными

Ретросинтетический анализ Решение можно найти с помощью последовательных расчленений ТМ Очень важен правильный выбор расчленений и соответствующих трансформов Предпочтение следует отдавать таким трансформам, которые дают максимальное упрощение структуры молекулы

Конвергентные схемы синтеза

Ретросинтетический анализ «Мощные реакции» - в одну стадию приводят к значительному усложнению молекулы (циклизация, существенная реорганизация молекулы, мало реакционноспособные функциональные группы могут превратиться в высоко реакционноспособные) О подобных мощных реакциях следует всегда помнить при конструировании дерева синтеза

Карбоциклическая реакция Дильса-Альдера

Гетеро-реакция Дильса- Альдера

Аннелирование по Робинсону

Парциальное восстановление по Берчу

Катионная -циклизация

Внутримолекулярная радикальная -циклизация

Альдольная конденсация

Ацилоиновая конденсация, приводящая к карбоциклам

Внутримолекулярное нуклеофильное замещение, приводящее к циклизации

Внутримолекулярное ацилирование по Фриделю-Крафтсу

Катионные перегруппировки

Конденсация Манниха

Еновая реакция

Синтез индолов по Фишеру

Синтез пирролов по Кнорру

Сигматропная перегруппировка Кляйзена

Сигматропная окси- перегруппировка Коупа

Олефинирование по Виттигу

Ретросинтетический анализ Важный вопрос, который возникает в ходе ретро синтетического анализа: в каком месте молекулы лучше всего провести расчленение? На следующей лекции

С Международным женским днем!

Контрольно задание 4 Получите синтоны расчленением целевой молекулы и предложите реагенты, соответствующие этим сентонам