Дифференциальная диагностика и лечение гломерулонефритов к.м.н. Постникова Г.А. Кафедра госпитальной терапии КГМА 2008

Ричард Брайт г. Брайт описал хроническую болезнь почек, приводящую к их сморщиванию – гломерулонефрит; амилоидоз почек, поражение почек у больных системной красной волчанкой В 1914 г Folhard u Fahr опубликовали монографию «Брайтова болезнь почек» (Die Brightishe Nierenkrankheit (Klinik, Pathologie und Atlas)

Инфекции: стрептококк, малярия, tbc, сифилис; вирусы гепатиты В и С, ВИЧ, цитомегаловирус и др. Лекарственные средства: вакцины; препараты золота, Д-пеницилламин, каптоприл; переохлаждение («влажный холод»), злокачественные новообразования, непереносимость пищи, химикатов *Вторичные ГН - в рамках системных заболеваний (СКВ, васкулиты) Этиология гломерулонефритов

Иммунокомплексный механизм развития ГН: Образование ЦИК попадание их в мезангий клубочка формирование нерастворимых иммунных депозитов активация комплемента повреждение БМ, хемотаксис нейтрофилов и моноцитов синтез цитокинов и факторов роста повреждение клубочка

Аутоиммунный механизм развития ГН: Повреждение Б азальной М ембраны образование аутоантител к БМ связывание аутоантител с компонентами БМ активация комплемента повреждение БМ усиление синтеза аутоантител и цитокинов повреждение клубочка Особенности аутоиммунного ГН: Клинические: быстропрогрессирующий ГН, Лабораторные: в крови - антитела к БМ клубочка Морфологические: линейное свечение АТ вдоль БМ

Клиническая классификация гломерулонефритов (Тареев Е.М.) Острый: - с остронефритическим синдромом - с изолированным мочевым синдромом - с нефротическим синдромом Подострый (быстропрогрессирующий ГН) Хронический: - латентный вариант - гематурический - гипертонический - нефротический - смешанный

Морфологическая классификация ГН (В.В.Серов, В.А.Варшавский, 1987) 1)Диффузный генерализованный эндо капиллярный ГН - острый ГН 2) Экстракапиллярный ГН с полулуниями – БПГН 3) Морфологические варианты хронического ГН: ГН с минимальными измен. (липоидный нефроз) Мембранозная нефропатия Мезангиопролиферативный ГН Мезангиокапиллярный (мембранопролиферативный) Фокально-сегментарный гломерулосклероз Фибропластический ГН Д-з: Хронический гломерулонефрит, мезангио-капиллярный вариант, смешанная форма, активная фаза. ХПН 0.

Острый постстрептококковый ГН Этиология: β-гем. стрептококк гр. А (типы 12, 4, 1, 49) Клиника - через 1-3 недели после ангины, скарлатины, пиодермии. Клиника - через 1-3 недели после ангины, скарлатины, пиодермии. Чаще болеют дети, взрослые до 40 лет; мужчины. Диффузный эндо капиллярный ГН: Все клубочки увеличены, капиллярные петли набухшие

Клинические варианты острого ГН: 1) с остронефритическим синдромом 2) с изолированным мочевым синдромом 3) с нефротическим синдромом (редко ) Лабораторные изменения при остром ГН: антистрептолизина-О, СОЭ; гематокрита в тяжёлых случаях: креатинина, мочевины и калия

Критерии остро нефритического синдрома: - Отёки, - артериальная гипертензия, - гематурия, диуреза, клубочковой фильтрации, азотемии (в тяжелых случаях)

Клиника острого ГН с остронефритическим синдромом Жалобы: на отёки, одышку, головную боль, тошноту, рвоту, слабость facies nephritica

Осложнения остро нефритического синдрома: - Отёк лёгких, - эклампсия (судорожный с-м на фоне отёка мозга), - острая почечная недостаточность, - нарушения зрения (отёк, отслойка сетчатки) К лубочковой фильтрации приводит к задержке натрия и воды; к появлению АГ, отёков, гиперволемии Гиперволемия и АГ - причина расширения полостей сердца и застойной сердечной недостаточности (одышки, приступов сердечной астмы, отёка лёгких) Временные рамки острого ГН - 3 месяца; Затянувшееся течение - до года Острый ГН хронизируется в % случаев

БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩИЙ ГН Этиология: с-м Гудпасчера, СКВ, гранулематоз Вегенера, узелковый периартериит; ВИЧ Морфология –экстракапиллярный ГН с полулуниями более чем в 50% клубочков, которые затем погибают. Основной признак БПГН – быстрое развитие и прогрессирование ХПН терминальная ХПН развивается через 6-18 мес

Диагностические критерии БПГН: Клинические: злокачественная АГ; нефротический или мочевой синдром Лабораторные : прирост креатинина в сыворотке крови 200 мкмоль/л в месяц (или в 2 раза за каждые 3 месяца); Иммунологические: антитела к базальной мембране клубочков; к цитоплазме лейкоцитов (АNCA), к ДНК; комплемента

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ Латентная – самая частая форма ХГН. Жалоб нет, мочевой с-м часто выявляется случайно. Протеинурия незначительная (до 1 г/сут) или умеренная (1-3 г/сут), микрогематурия. До ХПН лет. Гипертоническая форма ХГН. Мочевой с-м выявляется одновременно с АГ (протеинурия < 1 г/сут, гематурия) До ХПН лет. Гематурическая форма ХГН. Мочевой с-м с постоянной гематурией, эпизодами макрогематурии на фоне инфекций. Протеинурия незначительная. До ХПН лет.

Нефротическая форма: д о ХПН лет. Критерии нефротического синдрома: - массивная протеинурия (>3-3,5 г/сут), - гипопротеинемия (<65 г/л), - гипоальбуминемия (<30 г/л), - гиперхолестеринемия (>5,2 ммоль/л), - отёки Обязательные и достаточные признаки НС: массивная протеинурия и гипопротеинемия. Смешанная форма ХГН: нефротический с-м и АГ Характерна гематурия, азотемии на высоте активности нефрита при нормальных размерах почек. До терминальной ХПН лет.

тяжёлый нефротический с-м: альбумин сыворотки крови < 20 г/л Осложнения тяжёлого НС: - нефротический криз (гиповолемический шок), - тромбозы периферических вен и артерий, почечных вен, ТЭЛА. - Инфекции (вирусные, бактериальные) Реже – ОПН, ДВС-синдром

Морфология хронических ГН *Информативно только комплексное светооптическое, иммунолюминесцентное и электронно-микроскопическое исследование почечного биоптата. Клинические формы: гематурическая, латентная, гипертоническая; Редко – нефротическая (в 5%). Болезнь Берже (Ig A-нефропатия) – гематурия на фоне носоглоточной инфекции; преобладание Ig A в мезангии клубочков МЕЗАНГИОПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ ГН Иммуногистохимия: в мезангии свечение Ig G, М или A.

МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ Этиология: инфекции (сифилис, гепатит В, малярия), лек. препараты; онкологические заболевания Электронная микроскопия: Б азальная М ембрана утолщена. На БМ – иммунные депозиты в виде «шипиков». Клинические формы: латентная, нефротическая.

ГН С МИНИМАЛЬНЫМИ ИЗМЕНЕНИЯМИ (ЛИПОИДНЫЙ НЕФРОЗ) Особенность: высокая чувствительность к терапии КС До ХПН - около 20 лет. У детей возможно выздоровление. Электронная микроскопия: слияние малых отростков подоцитов, «прилипание» их к БМ. Смена их электрического заряда на положительный, следствием чего является массивная альбуминурия. «Щелевая мембрана» между отростками подоцитов в норме Клиника: нефротический с-м без АГ и гематурии

ФОКАЛЬНЫЙ СЕГМЕНТАРНЫЙ ГЛОМЕРУЛЯРНЫЙ СКЛЕРОЗ (ФСГС) Этиология: ВИЧ, героин, идиопатический ФСГС. Терминальная ХПН - через 2-6 лет Клиника: латентный, гипертонический, нефротический варианты. Нефротический с-м сочетается с гематурией и АГ. Характерна резистентность к патогенетической терапии.

МЕЗАНГИОКАПИЛЛЯРНЫЙ (МЕМБРАНОПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ) ГН Этиология: вирусы гепатита В и С, малярия, tbc, СКВ, саркоидоз, онкопатология, бак. эндокардит. Микроскопия: пролиферация мезангия создаёт дольчатость клубочков - «лобулярный нефрит» и двухконтурность базальной мембраны («трамвайные пути»). Клиника: Смешанный вариант. Реже – нефротический, латентный, гематурический. Характерно комплемента, анемия. Ппрогноз: при нефротическом синдроме терминальная ХПН развивается в течение 2 – 7 лет.

Это исход любой из предыдущих морфологических форм. Склероз клубочков. Склероз интерстиция. Периваскулярный склероз. ФИБРОПЛАСТИЧЕСКИЙ ГН Клиника: Артериальная гипертензия, мочевой синдром. Ппрогноз: прогрессирование ХПН. Базисная терапия не показана.

прогноз лучше при ГНМИ: Ппрогноз лучше при ГНМИ: Быстрое развитие ремиссии на монотерапии КС. Хуже ппрогноз при мезангиокапиллярном ГН и ФСГС: резистентный к базисной терапии, быстрее развивается ХПН Нефротический с-м у взрослых: Мембранозный, мезангиокапиллярный ГН, ФСГС и ГН с минимальными изменениями Клинические признаки плохого ппрогноза при нефротическом синдроме: гематурия, АД, азотемии в дебюте болезни

Иммунные комплексы Лимфоциты, моноциты Цитокины: TФР- 1, ТрФP, ИЛ-1, Ф НО-альфа Ангиотензин-II Механизмы прогрессирования гломерулонефритов Иммунные механизмы Неиммунные механизмы Артериальная гипертония Внутриклубочковая гипертензия (Ат-II) Протеинурия Гиперлипидемия

Активация почечной ренин-ангиотензиновой системы – главный неиммунный фактор прогрессирования ГН Ангиотензин-II секреции альдостерона Задержка Na Гломерулосклероз АД Внутри- клубочкового давления сужение выносящих артериол клубочков пролиферации фибробластов Склероза интерстиция протеинурии ХПН

Аф. А. Эф. А. Внутриклубочковая гипертензия Нарушение почечной ауторегуляции при хроническом гломерулонефрите Дисфункция эндотелия и активация почечной РАС Простогландины Оксид азота (NO) Ангиотензин-II Эндотелин 1 Расширение приносящей и сужение выносящей артериол

Механизмы повреждающего действия внутри клубочковой гипертензии Внутриклубочковая гипертензия Внутриклубочковая гипертензия Повреждение базальной мембраны и эндотелия капилляров Повреждение базальной мембраны и эндотелия капилляров протеинурии Пролиферация мезангиальных клеток Пролиферация мезангиальных клеток Накопление мез. матрикса Накопление мез. матрикса Гломерулосклероз

Обзорная R-графия МВП, в/венная урография - патологии не выявляют. УЗИ-признаков ГН не существует. При высокой активности ГН возможно толщины паренхимы почек за счёт отёка (>20 мм), при ХПН - размеров почек и толщины паренхимы. Диагноз ГН уточняют по данным биопсии почки велик риск серьёзных осложнений; необходимы дорогостоящие исследования биоптата При отсутствии возможности проведения биопсии почки диагноз ГН ставится клинически после лабораторного и инструментального обследования и исключения других причин мочевого синдрома Диагностика гломерулонефритов

Объём обследования при подозрении на ГН: Общий ан. мочи, пр. Нечипоренко, суточная потеря белка. Общий ан.крови, креатинин, мочевина, общий белок крови, глюкоза. Консультация гинеколога (для мужчин - уролога); УЗИ почек, мочевого пузыря, органов брюшной полости. ФГДС и флюорография. При гематурии и отсутствии противопоказаний – внутривенная урография. Острый ГН диагностируют на основании клиники, анамнеза (связь со стрептококковой инфекцией), антистрептолизина-О

У молодых больных – между первичными и вторичными гломерулонефритами Первичные ГН : отёки, одышка, диуреза. Лабораторно: массивная протеинурия и гипопротеинемия, холестерина; фибриногена. СОЭ до мм/ч. Вторичные ГН::признаки системного заболевания - лихорадка; артриты, кожные высыпания, алопеция; лимфоаденопатия; серозиты и др. Лабораторно: панцитопения - при СКВ, лейкоцитоз – при системных васкулитах, СОЭ > 50 мм/ч, гипергамма-глобулинемия Диф. диагноз нефротического синдрома

Объём обследования: R-графия лёгких, ФГДС, УЗИ почек и органов брюшной полости, консультация уролога или гинеколога, ректороманоскопия с биопсией слизистой rectum и окраской на амилоид, при отрицательном результате - биопсия почки; колоноскопия. Дифференциальный диагноз нефротического с-ма у больных старше 40 лет - между первичным и вторичным ГН, амилоидозом и паранеопластической нефропатией После исключения онкопатологии и амилоидоза устанавливается диагноз хронического гломерулонефрита

Цели лечения: борьба с гиперволемией, отёками, АГ и гиперкоагуляцией; воздействие на стрептококковую инфекцию. Иммуносупрессия – только в тяжёлых случаях (при развитии нефротического синдрома, затянувшемся течении) Режим - постельный на 2 недели (период отёков и АГ) Диета - ОВД с ограничением соли до 2-3 г/сутки, Ограничение жидкости по уровню диуреза (потери за предыдущие сутки мл) Контроль количества выпитой жидкости и диуреза Лечение острого гломерулонефрита с остронефритическим синдромом

1) Антибиотики (пенициллины либо макролиды) – 7-10 дней. 2) Петлевые диуретики (лазикс, фуросемид) для борьбы с гиперволемией, отёками и АГ 3) Антигипертензивные препараты (блокаторы Са каналов и др). 4) Антиагреганты (курантил >200 мг/сут, пентоксифиллин 300 мг/с) – длительно (до нормализации анализов мочи). При развитии нефротического с-ма или затянувшемся течении ОГН показаны кортикостероиды ПРЕДНИЗОЛОН до 1 мг/кг в сутки 4-6 недель, с последующим постепенным дозы. Больные нетрудоспособны в течение 6-10 недель. Д-наблюдение – 2 года (контроль ан. мочи раз в 3 мес, азотемии и АД) Медикаментозная терапия острого ГН

Цели: замедлить прогрессирование нефрита и отодвинуть сроки наступления терминальной ХПН Лечение гематурического ГН. Диета без ограничений. Избегать переохлаждений, санировать очаги хронической инфекции. Антиагреганты курсами 2-4 раза в год по 1-3 месяца. Лечение гипертонического ГН. Диета с ограничением соли до 3 г/сутки. Антиагреганты, и-АПФ и др. гипотензивные (целевое АД: /80-85) Курсы сосудистой терапии и ноотропов 2 раза в год. Лечение латентного ГН Диета с ограничением соли до 5 г/сут. Антиагреганты курсами 2-3 раза в год, и-АПФ по показаниям. ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ГН

- давления в капиллярах клубочка; - белка в моче (антипротеинурический эффект); - Антипролиферативный эффект (замедление гломерулосклероза) Показания к назначению и-АПФ: 1) протеинурия > 0,5 г/сутки 2) повышение АД 3) повышение азотемии, т.е. начальные стадии ХПН (до уровня креатинина 300 мкмоль/л). Механизмы нефропротективного действия и-АПФ: и-АПФ отдаляют терминальную ХПН при гломерулонефрите в среднем на 5 лет

Патогенетическая иммуносупрессивная терапия: Преднизолон 1 мг/кг/сутки - не менее 2 месяцев. При тяжёлом НС: пульс-терапия метил-ПЗ в дозе мг - 3 дня, на 4-й день – преднизолон per os 1 мг/кг. Противопоказания к назначению ПЗ: язвенная б-нь желудка или 12-п.кишки, сахарный диабет, высокая АГ, тяжёлая инфекция (сепсис, бак. эндокардит), ожирение 2-3 ст. Лечение нефротической формы ГН Режим полупостельный. Диета высокобелковая с ограничение соли до 3 г/сут. Контроль количества выпитой жидкости, диуреза и массы тела, ограничение приема жидкости (около литра в сутки).

Побочные эффекты преднизолона: с-м Кушинга: ожирение, стрии, АГ; бессонница, депрессия, тахикардия, язвенная б-нь желудка и 12-п. кишки, миопатия, остеопороз, стероидный диабет, акне, катаракта, инфекции, нарушение менстр. цикла. В общем ан.крови - числа лейкоцитов (до тыс) Частота ремиссий НС на фоне монотерапии ПЗ – около 50 % Критерии эффективности преднизолона: протеинурии < 3 г/сутки (увеличение общего белка крови, отёков) Далее дозу ПЗ медленно снижают, общая длительность терапии – 8-18 месяцев

Показания к применению цитостатиков: наличие противопоказаний к назначению преднизолона, отсутствие эффекта от лечения преднизолоном в течение 2 месяцев быстропрогрессирующий ГН вторичный ГН (в рамках системных заболеваний) СМЕШАННЫЙ ВАРИАНТ ХР. ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА (НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ПОВЫШЕНИЕМ АЗОТЕМИИ)

Циклофосфамид (эндоксан): per os 2-3 мг/кг в сутки. Пульс-терапия циклофосфаном: мг/кг на 400 мл физ. р-ра в/в кап. в течение мин. «Пульсы» 1 раз в месяц до достижения ремиссии НС или суммарной дозы 8-14 г. Побочные эффекты терапии ЦФА: Лейкопения ( 8 г); кардиотоксический эффект (миокардиодистрофия, нарушения ритма); алопеция; вторичный иммунодефицит, инфекции; риска развития онкологии при суммарной дозе циклофосфана > 20 гр. Цитостатическая терапия ГН Наиболее часто в нефрологии применяют алкилирующий цитостатик циклофосфамид и азатиоприн (антиметаболит).

Циклоспорин А (сандиммун) - селективный иммунодепрессант, Показан при резистентности к терапии преднизолоном и ЦФА. Доза циклоспорина А: 3-5 мг/кг в сутки (per os). Побочные эффекты Цс А: АГ и нефротоксичность (повышение азотемии) Азатиоприн 1-3 мг/кг в сутки per os, длительно. Эффективность меньше, чем у ЦФА, но меньше и побочных эффектов. Частота ремиссий НС на фоне комбинированной терапии (КС+ЦС) - более 80 %

- ПЗ по 1 мг/кг веса в сутки ежедневно (таб) - ЦФА пульсами мг/кг - 1 раз в месяц - антиагреганты (курантил 200 мг/сут) - антикоагулянт (гепарин 20 тыс ЕД/сут) 4-х компонентная терапия (схема Кинскайд-Смит): Показания к применению 4-х компонентной терапии: вторичный ГН (активный люпус-нефрит), быстропрогрессирующий гломерулонефрит Плазмаферез показан при аутоиммунном быстропрогрессирующем ГН ежедневно или 3 р в нед. - не менее 3 недель в сочетании с иммуносупрессивной терапией (с заменой около 3 л плазмы 5% альбумином за сеанс)

Цель нефропротективной терапии: замедление прогрессирования нефрита и отдаление терминальной ХПН 1. Контроль системной гипертензии (целевой уровень АД: 120/80) 2. Снижение внутри клубочковой гипертензии (и-АПФ, БРА, недигидропиридиновые БКК) 1. Антиагрегантная терапия (дипиридамол) 2. Гиполипидемическая терапия ( статины, добавление к диете рыбьего жира, оливкового масла ) Нефропротективная терапия показана при любом хроническом заболевании почек, особенно при СКФ < 60 мл/минуту НПВС при гломерулонефрите противопоказаны (!)

При лечении преднизолоном: 1 раз в мес контроль общего ан.мочи, суточной протеинурии, общего белка крови, креатинина, мочевины, глюкозы крови. Контроль АД. При лечении циклофосфаном: контроль общего ан.крови (уровня лейкоцитов) 2 р в месяц (перед пульсом и через дней после пульса); 1 р в мес (перед пульсом) – контроль АСТ, АЛТ, общего белка крови, креатинина, мочевины, глюкозы крови, общего анализа мочи. МСЭ: При наличии нефротического синдрома больные нетрудоспособны. Школьникам - надомное обучение. Диспансерное наблюдение