Основные вопросы фармакодинамики лекарственных средств Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, 2011

Фармакология: составные части, цели и задачи. Фармакология: составные части, цели и задачи. Определения и терминология. Определения и терминология. Виды и механизмы действия ЛС. Виды и механизмы действия ЛС. Концепция рецепторов. Концепция рецепторов. Термины и понятия количественной фармакодинамики. Термины и понятия количественной фармакодинамики. Количественные закономерности фармакологического эффекта. Количественные закономерности фармакологического эффекта. Количественная оценка эффективности и безопасности ЛС. Количественная оценка эффективности и безопасности ЛС. ПЕРЕЧЕНЬ ОБСУЖДАЕМЫХ ВОПРОСОВ:

Типы фармакотерапевтического воздействия. Типы фармакотерапевтического воздействия. Дозирование ЛС. Дозирование ЛС. Изменение чувствительности организма к действию ЛС. Изменение чувствительности организма к действию ЛС. Зависимость действия ЛС от физиологических и патологических процессов в организме. Зависимость действия ЛС от физиологических и патологических процессов в организме. Понятия о терапевтическом, побочном и токсическом действии ЛС. Понятия о терапевтическом, побочном и токсическом действии ЛС. ПЕРЕЧЕНЬ ОБСУЖДАЕМЫХ ВОПРОСОВ (ПРОДОЛЖЕНИЕ) :

Фармакология (pharmacon - лекарство; logos – учение) – наука о лекарствах. наука о лекарствах. Фармакология это наука о взаимодействии химических соединений с живыми организмами. (Д.А. Харкевич) (Д.А. Харкевич)

СОСТАВНЫЕ ЧАСТИ ФАРМАКОЛОГИИ БАЗИСНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ БАЗИСНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ТЕРМИНОЛОГИЯ Фармакологическое действие - способность оказывать влияние на структуры (мишени) организма. Фармакологическое действие - способность оказывать влияние на структуры (мишени) организма. Фармакологический эффект - результат изменения в организме (вызывает - не вызывает). Фармакологический эффект - результат изменения в организме (вызывает - не вызывает). Лекарственное средство - «любое вещество или продукт, используемые, чтобы модифицировать или исследовать физиологические системы или патологические состояния для блага реципиента» (ВОЗ, 1966). Лекарственное средство - «любое вещество или продукт, используемые, чтобы модифицировать или исследовать физиологические системы или патологические состояния для блага реципиента» (ВОЗ, 1966). Лекарственное средство - индивидуальное вещество, смесь веществ или композиции неизвестного состава, обладающие известными лечебными свойствами. Лекарственное средство - индивидуальное вещество, смесь веществ или композиции неизвестного состава, обладающие известными лечебными свойствами. Лекарственный препарат - фармакологическое средство, разрешенное (МЗ) для медицинского применения, т.е. лечения, предупреждения или диагностики заболеваний (понятие более высокого уровня и юридической ответственности). Лекарственный препарат - фармакологическое средство, разрешенное (МЗ) для медицинского применения, т.е. лечения, предупреждения или диагностики заболеваний (понятие более высокого уровня и юридической ответственности).

ФАРМАКОДИНАМИКА (от греч. pharmaсon – лекарство и dinamis – сила, действие) раздел общей фармакологии, раздел общей фармакологии, изучающий совокупность фармакологических эффектов и механизмы действия лекарственных средств

Виды действия лекарственных средств: Местное - комплекс эффектов, возникающих на месте применения лекарственного вещества (ЛВ). Местное - комплекс эффектов, возникающих на месте применения лекарственного вещества (ЛВ). Резорбтивное – действие ЛВ после его всасывания и поступления в кровь Резорбтивное – действие ЛВ после его всасывания и поступления в кровь рефлекторное рефлекторное прямое прямое Общее (неспецифическое) – ЛВ оказывает неспецифическое влияние на большинство органов и тканей организма. Общее (неспецифическое) – ЛВ оказывает неспецифическое влияние на большинство органов и тканей организма. Избирательное (специфическое) – ЛВ оказывает специфическое действие на какие-либо определённые структуры в органах. Избирательное (специфическое) – ЛВ оказывает специфическое действие на какие-либо определённые структуры в органах. Обратимое – функции клеток и тканей восстанавливаются через определённое время. Обратимое – функции клеток и тканей восстанавливаются через определённое время. Необратимое – восстановление функции и структуры клеток не происходит. Необратимое – восстановление функции и структуры клеток не происходит.

ОСНОВНОЕ (ГЛАВНОЕ) ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПОЛЕЗНОЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ, КОТОРОЕ ОПРЕДЕЛЯЕТ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ПОЛЕЗНОЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ, КОТОРОЕ ОПРЕДЕЛЯЕТ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ПОБОЧНОЕ (НЕЖЕЛАТЕЛЬНОЕ) ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛЮБАЯ НЕПРЕДНАМЕРЕННАЯ И ВРЕДНАЯ ДЛЯ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА РЕАКЦИЯ, КОТОРАЯ ВОЗНИКАЕТ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ПРЕПАРАТА В ОБЫЧНЫХ ДОЗАХ С ЦЕЛЬЮ ПРОФИЛАКТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И ДИАГНОСТИКИ

Физико-химическое взаимодействие (неэлектролитное действие) Химическая природа веществ: химически инертные углеводороды; химически инертные углеводороды; инертные газы (азот, ксенон); инертные газы (азот, ксенон); простые эфиры; простые эфиры; спирты; спирты; альдегиды; альдегиды; барбитураты, барбитураты, стероиды (некоторые); стероиды (некоторые); газообразные наркотические средства. газообразные наркотические средства. Механизм действия - обратимое реструктурирование мембран.

Химические (молекулярно-биологические) механизмы действия ЛС Слабые взаимодействия Слабые взаимодействия (водородные, ионные, гидрофобные и др. связи); (водородные, ионные, гидрофобные и др. связи); Ковалентные связи. Ковалентные связи. Молекулярные мишени: Молекулярные мишени: рецепторы рецепторы ферменты ферменты ионные каналы ионные каналы транспортные системы и гены транспортные системы и гены

Концепция рецепторов - основа фармакологии Рецептор - молекулярный компонент клетки или органа, взаимодействующий с ЛС и инициирующий ряд биохимических событий, ведущих к развитию фармакологического эффекта. Концепция рецепторов в фармакологии: 1. Рецепторы детерминируют количественные закономерности действия ЛС. 2. Рецепторы ответственны за селективность и закономерность действия ЛС. 3. Рецепторы - посредники биологического действия т.н. антагонистов. 4. Концептуальная основа - целенаправленное применение ЛС, влияющих на регуляцию биохимических процессов и коммуникаций в организме.

Макромолекулярная природа рецепторов А. Рецепторы - регуляторные белки, посредники действия различных химических сигналов (нейромедиаторов), гормонов, аутокоидов (гистамин, серотонин и др.). Б. Рецепторы - ферменты и транспортные белки (норадреналин, ацетилхолинэстераза, АТФ-азы). В. Структурные белки (тубулин - аппарат движения лейкоцитов, макрофагов; белки цитоскелета, клеточной поверхности). Г. Ядерные белки и нуклеотиды, нуклеиновые кислоты.

ПРИМЕРЫ ОСНОВНЫХ СИГНАЛЬНЫХ МЕХАНИЗМОВ Влияние на транскрипцию ДНК (стероидные и тиреоидные гормоны). Влияние на транскрипцию ДНК (стероидные и тиреоидные гормоны). Прямое влияние на активность эффекторного фермента (инсулиновые рецепторы). Прямое влияние на активность эффекторного фермента (инсулиновые рецепторы). Прямое влияние на ионные каналы (Н-холинорецепторы, ГАМК- рецепторы). Прямое влияние на ионные каналы (Н-холинорецепторы, ГАМК- рецепторы). Опосредованное влияние через G-белки (М-холинорецепторы, адренорецепторы). Опосредованное влияние через G-белки (М-холинорецепторы, адренорецепторы).

Основные трансмембранные сигнальные механизмы мембрана внеклеточная среда внутриклеточная среда 1234 АВ G XY лекарство

КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА. МОДЕЛЬ КЛАРКА. А. Взаимодействие между лигандом (L) и рецептором (R) обратимо. Б. Все рецепторы для каждого лиганда эквивалентны и независимы (их насыщение не влияет на рецепторы). В. Эффект прямо пропорционален числу занятых рецепторов (RL). Г. Лиганд существует в 2-х состояниях - свободном и связанном с рецептором. Уравнение Кларка: R + L RL эффект Уравнение Кларка: R + L RL эффект Кд Ке Кд Ке [ C ] [ C ] Эффект преобразования: Е = Емах Кд + [ C ] Эффект преобразования: Е = Емах Кд + [ C ]

0,5 1,0 Концентрация лекарства (С) э ф е к т л е к. (Е) ЕС 50 Е мах 1,0 0,5 В мах КDКD Связ. с рец. лек- во (В) КОНЦЕНТРАЦИЯ - ЭФФЕКТ

А Б В Г Д эффектагонистаэффектагониста ЕС50(А)ЕС50(Б)ЕС50(В)ЕС50(Г,Д)= К D Концентрация агониста (С) (логарифмическая шкала) 0,5 ДОЗА - ЭФФЕКТ

ИЗБЫТОЧНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

АГОНИСТЫ Агонист вещество, лиганд, связывающийся с рецептором и вызывающий биологическую реакцию срабатывания биологической системы. Агонисты стимулируют, активируют, возбуждают рецепторы. вещество, лиганд, связывающийся с рецептором и вызывающий биологическую реакцию срабатывания биологической системы. Агонисты стимулируют, активируют, возбуждают рецепторы. Полный агонист - вещество, вызывающее максимальную реакцию системы при активации ее рецепторов. Полный агонист - вещество, вызывающее максимальную реакцию системы при активации ее рецепторов. Частичный агонист - лиганд, вызывающий неполную (меньше 100%) реакцию системы при оккупации ее рецептором. Частичный агонист - лиганд, вызывающий неполную (меньше 100%) реакцию системы при оккупации ее рецептором.

АНТАГОНИСТЫ Антагонист лиганд, занимающий рецепторы или изменяющий их таким образом, что они утрачивают способность взаимодействовать с другими лигандами, но сами не вызывают биологической реакции; блокируют действие агонистов. лиганд, занимающий рецепторы или изменяющий их таким образом, что они утрачивают способность взаимодействовать с другими лигандами, но сами не вызывают биологической реакции; блокируют действие агонистов. Антагонизм фармакологический: Антагонизм фармакологический: а) конкурентный (обратимое взаимодействие); б) неконкурентный (антагонист необратимо изменяет сродство рецептора к агонисту). Антагонизм физиологический - результат действия на 2 разных рецептора, вызывающих противоположные физиологические реакции (М-холинорецепторы и бета -1 адренорецепторы сердца). Антагонизм физиологический - результат действия на 2 разных рецептора, вызывающих противоположные физиологические реакции (М-холинорецепторы и бета -1 адренорецепторы сердца). Антагонизм химический - результат прямого химического взаимодействия веществ (активированный уголь). Антагонизм химический - результат прямого химического взаимодействия веществ (активированный уголь).

агонист агонист + конкурентный антагонист агонист агонист + антагонист необратимого действия КОНЦЕНТРАЦИЯ АГОНИСТА (С) э ф е к т а г о н и с т а (Е) С С =С ( 1+[I]/К I ) ЕС 50 КОНКУРЕНТНЫЙ И НЕКОНКУРЕНТНЫЙ АНТАГОНИЗМ

КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТА 1. Градуальная оценка реакции - мышечные сокращения, ЧСС, температура, концентрация… По градуальным реакциям оценивают: фармакологическую активность (Ед 50) и максимальную эффективность (Еmax) ЛС; фармакологическую активность (Ед 50) и максимальную эффективность (Еmax) ЛС; сравнивают разные ЛС по активности и эффективности; сравнивают разные ЛС по активности и эффективности; на этом основывают выбор препарата для получения эффекта средней силы при меньшей дозе и лучшей терапевтической широте. на этом основывают выбор препарата для получения эффекта средней силы при меньшей дозе и лучшей терапевтической широте. 2. Альтернативная (квантовая) оценка реакции - беременность, судороги, летальность, наркоз и т.д.

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КОЛИЧЕСТВЕННОЙ ФАРМАКОЛОГИИ Эффект или реакция (ответ) - это количественный выход реакции взаимодействия клетки, системы или организма с фармакологическим агентом. Эффективность - мера реакции по оси эффекта, т.е. величина отклика. Максимальная эффективность - максимальная величина реакции. Активность (аффинитет), Е д 50, К д - мера чувствительности к лекарственному веществу, характеризует сродство (аффинитет) взаимодействия лиганда с рецептором. Оценивается по оси концентрации (дозы).

логарифм концентрации э ф е к т Б А В Г ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

ДОЗЫ средняятер. доза высшая пороговая доза тер. доза токсическиедозы смертельная доза

Доза – количество вещества, предназначенное на один приём (разовая доза) Пороговая (минимальная действующая доза) – доза, в которой ЛС вызывает начальный биологический эффект Курсовая доза – доза ЛС на курс лечения Токсическая доза – доза в которой Лс вызывает опасные для организма токсические эффекты Летальная доза – доза, которая вызывает смертельный исход ДОЗЫ

ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Терапевтический индекс - отношение между дозами, вызывающими терапевтический эффект данной направленности и летальной дозой. L D50 L D50 Терапевтический индекс = E D50 Терапевтический индекс = E D50

Взаимодействие лекарственных средств фармакологическое взаимодействие фармацевтическое взаимодействие (взаимодействие ЛС вне организма) фармакодинамический тип взаимодействия фармакокинетический тип взаимодействия химическое и физико-химическое взаимодействие

Фармакодинамический тип взаимодействия (результат прямого или косвенного взаимодействия веществ на уровне рецепторов, клеток, ферментов, органов или физиологических систем) СИНЕРГИЗМ одновременное действие в одном направлении двух или нескольких ЛС усиление конечного эффекта АНТАГОНИЗМ взаимодействие ЛС, при котором наступает полное устранение или ослабление фармакологического эффекта одного препарата другим

СИНЕРГИЗМ Суммированный – общий фармакологический эффект равен сумме эффектов двух компонентов Суммированный – общий фармакологический эффект равен сумме эффектов двух компонентов АВ = А + В Потенцированный - общий фармакологический эффект двух препаратов превышает сумму их эффектов, одно вещество усиливает (потенцирует ) действие другого Потенцированный - общий фармакологический эффект двух препаратов превышает сумму их эффектов, одно вещество усиливает (потенцирует ) действие другого АВ > А + В Прямой – оба соединения действуют на один субстрат Прямой – оба соединения действуют на один субстрат Косвенный – разная локализация действия препаратов Косвенный – разная локализация действия препаратов

АНТАГОНИЗМ Конкурентный - между ЛС происходит борьба за связь с рецептором Конкурентный - между ЛС происходит борьба за связь с рецептором Неконкурентный Неконкурентный Прямой Прямой Косвенный Косвенный

Повторное применение лекарственных средств увеличение действия ЛС увеличение действия ЛС уменьшение действия ЛС уменьшение действия ЛС сенсибилизация сенсибилизация лекарственная зависимость лекарственная зависимость

Увеличение действия ЛС КУМУЛЯЦИЯ КУМУЛЯЦИЯ материальная функциональная материальная функциональная накопление лекарственного развивается при повторном вещества в плазме и тканях введении вещества, когда эффект от предыдущего эффект от предыдущего введения ещё не закончился, введения ещё не закончился, накапливается эффект накапливается эффект Повторное применение ЛС

Уменьшение действия ЛС Толерантность (привыкание) – снижение Толерантность (привыкание) – снижение эффективности лекарственных веществ при их повторном применении. эффективности лекарственных веществ при их повторном применении. Повторное применение ЛС Тахифилаксия (феномен ускользания) - при повторном введении некоторых ЛС отмечается быстрое ослабление фармакологического действия, иногда после первого применения ЛС.

Лекарственная зависимость Повторное применение ЛС НЕПРЕОДОЛИМОЕ СТРЕМЛЕНИЕ К ПРИЁМУ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА ПСИХИЧЕСКАЯ ФИЗИЧЕСКАЯ

Виды фармакотерапии Этиотропная терапия – направлена на устранение причины заболевания Симптоматическая терапия – направлена на устранение или уменьшение отдельных симптомов заболевания Заместительная терапия – используется при недостаточности естественных биологически активных веществ Профилактическая терапия – проводится для предупреждения определённых заболеваний Патогенетическая терапия – направлена на ликвидацию или подавление механизмов развития болезни

СВОЙСТВАЛЕКАРСТВА ВНУТРЕННИЕ ФАКТОРЫ (СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА) ВНЕШНИЕ ФАКТОРЫ 1. Химическое строение,стереоизомерия,структурнаякомплементарность 2. Доза и концентрация 1. Возраст и пол 2. Генетические факторы 3. Состояние организма, органов и систем, обеспечивающихгомеостаз 4. Биологические ритмы организма 1. Метеорологическиефакторы 2. Разные виды лучистой энергии 3. Социальныефакторы ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛС