Системная биология - модели М.Гельфанд «Сравнительная геномика» БиБи 4 курс

системная биология - модели потоковые –линейное программирование –эксперименты Виткуп Палссон – необычные источники Палссон – мутанты кинетические – метаболизм регуляторные

Потоковые модели – стационарное состояние Задаем список реакций (стехиометрические соотношения) Задаем балансы метаболитов (синтезируется столько же, сколько расходуется) Задаем другие ограничения (состав среды) Максимизируем производство биомассы (её состав задан) или чего-то еще (АТФ) Это сводится к задаче линейного программирования: выпуклый многогранник задан линейными ограниченими типа равенств (балансы) и неравенств (положительные потоки), надо максимизировать линейный функционал

Уравнения баланса

Пространство решений

Что получается (кишечная палочка) заведомо таким образом можно предсказать принципиальные ограничения на выход продукта – полезно для биотехнологии Удовлетворительно предсказываются потоки в стационарном состоянии –если лимитирует углерод –если лимитирует азот – хуже потоки при необычном источнике углерода предсказываются хуже –но хорошо после того, как на этом источнике жило много поколений – приспособление за счет регуляции?

мутанты фенотип предсказывается хорошо – но не надо было огород городить, достаточно рассмотреть топологию карты метаболических путей (если в результате мутации сильно удлинились пути до необходимых метаболитов, скажем, входящих в биомассу, то такой мутант не живет) –к тому же тут внутреннее противоречие – данные о реакциях принципиально неполны, пропущенная (отсутствующая в списке) реакция полностью эквивалентна мутации и впрямь, находили новые реакции (в кишечной палочке) потоки предсказываются плохо, но: –надо смотреть не глобальный экстремум, а точку в многограннике, ближайшую к старому экстремуму – тогда все правильно –приличные предсказания, если прошло много поколений – приспособления за счет регуляции?

кинетические модели система дифференциальных уравнений, описывающих реакции их (изолированного) пути

пример (абстрактный)

система уравнений

разные виды кинетических уравнений

пример (реальный) – синтез лизина в Corynebacterium glutamicum

кинетические уравнения фосфоенолпируват карбоксикиназа пируват карбоксилаза L-аспартат амино- трансфераза

проблемы сложно как вычислительно, так и (главное) содержательно основные проблемы помимо вычислительной сложности –неустойчивые системы диф. ур. –много параметров, часто не известных оценка параметров –прямая (редко) –косвенная – подгон решений под известный ответ (например, по зависимости концентраций веществ) – минимизация отклонения –правила гигиены: оставить часть экспериментальных данных (не использовать при подгонке), потом проверить, насколько хорошо они воспроизводятся

результаты при аккуратной работе удается предсказать эффект мутаций, оптимизировать систему, предсказать эффект замены ферментов (изменения констант, снятия ингибирования и т.п.)

кинетический анализ регуляции то же самое, только меряют концентрации факторов транскрипции, образующих регуляторную сеть нет хороших результатов