Кафедра терапии Московского факультета РГМУ Российский государственный медицинский университет Бевз И.В. 605 А группы.

ББ делятся на неселективные (блокирующие как β 1 -, так и β 2 -адренорецепторы – АР) и β 1 селективные препараты, блокирующие только β 1 -АР Некоторые ББ способны также блокировать и a 1 -АР

Препарат СелективностьВнутренняя симпатомиметическая ая активность Липофильность Периферическа я вазодилатация Неселективные Пропранолол 1, 2 0Высокая Надолол 1, 2 0Низкая Пиндолол 1, 2 ++ ( 2 ) Высокая+ Тимолол 1, 2 0Высокая 1 -Селективные Атенолол 1 0Низкая Бетаксолол 1 0Умеренная Бисопролол 1 0Умеренная Метопролол 1 0Высокая Небиволол 1 0Умеренная+ Ацебуталол 1 + ( 1 ) Умеренная Целипролол 1, 2 + ( 2 ) Умеренная+ Неселективные с блокадой 1 -АР Карведилол 1, 2, 1 0Умеренная+ Лабеталол 1, 2, 1 + ( 2 ) Низкая+ Дилевалол 2, 1 + ( ) Умеренная+ Фармакологическая классификация ББ

Ряд ББ обладает способностью не только блокировать b-АР, но и слабо их стимулировать, что называется внутренней симпатомиметическаяой активностью (ВСА). Если ВСА выражена в основном за счет стимуляции b 2 -АР сосудов (как у пиндолола, целипролола), то у препаратов появляется дополнительное сосудорасширяющее действие. Некоторые ББ дополнительно блокируют a 1 -АР (карведилол) или a 2 -АР (целипролол), что также обеспечивает сосудорасширяющую активность этим препаратам, поскольку стимуляция a-АР приводит к спазму сосудов.

Локализация и эффекты активации b1-, b2- и α- адренорецепторов Ткань РецепторыЭффект Сердце: синоатриальный узел (SA) 1, 2 Повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) аурикуловентрикулярный узел (AV) 1, 2 Повышение скорости проведения импульса предсердия 1, 1, 2 Повышение сократимости желудочки 1, 1, 2 Повышение проводимости и скорости проведения импульса Артерии и вены 1, 2 Сокращение 1, 2 Расширение Скелетные мышцы 2 Повышение сократимости, гликогенолиз, захват К + Печень 1, 2 Гликогенолиз и глюконеогенез Поджелудочная железа 2 Секреция инсулина и глюкагона Жировая ткань 1 Липолиз Бронхи 2 Бронходилатация Почки 1 Реабсорбция Na и воды 1 Секреция ренина Желудочно-кишечный тракт 2 Релаксация Окончания симпатических нервов 2 Выброс норадреналина Щитовидная железа 2 Конверсия Т в Т 3 Паращитовидные железы 1, 2 Секреция паратгормона Активность липопротеинлипазы 1 Снижение активности фермента 1, 2 Повышение активности фермента

Вполне очевидно, что все положительные эффекты ББ в основном обусловлены их воздействием на b 1 -АР, в то же время большинство негативных эффектов ББ с вяза но с блокадой b 2 -АР (бронхоспазм, спазм периферических сосудов, а также нарушения обмена глюкозы и липидов)

Миф или реальность? Терапия АГ бета-блокаторами приводит к сахарному диабету При уже имеющемся сахарном диабете терапия АГ бета-блокаторами эффективна и безопасна

Бета-блокаторы с вазодилатирующими свойствами (3 поколения) Карведилол Небиволол Традиционные бета- блокаторы (кардиоселективные 2 поколения) Атенолол Метопролол

Эффекты традиционных бета- блокаторов на обмен глюкозы Терапия традиционными бета- блокаторами приводит к активации альфа- 1 рецепторов, вазоконстрикции и снижению кровотока в мышцах В результате снижается опосредованное инсулином усвоение глюкозы – развивается инсулинорезистентность

Эффекты вазодилатирующих бета- блокаторов на обмен глюкозы Карведилол: блокада альфа-1 рецепторов приводит к вазодилатации и увеличению кровотока в мышцах Небиволол: вазодилатация, опосредованная повышением продукции NO

Антигипертензивная терапия и риск диабета Мета-анализ S Bangalore и соавт. (2007) Терапия бета-блокаторами приводит к увеличение риска диабета на 22% (ОР 1,22; 95% ДИ 1,12 - 1,33), в сравнении с другими антигипертензивными препаратами (исключая диуретики) Риск выше при исходно высоких уровне глюкозы и индексе массы тела

Прогностическое значение диабета, появившегося на фоне антигипертензивной терапии По данным анализа FH Messerli и соавт. (2008), терапия бета-блокаторами приводит к увеличению: Смерти от всех причин – на 8% Инсульта – на 30%

Диабетогенный потенциал бета- блокаторов больше не вызывает сомнений» традиционных

Диабетогенный потенциал бета-блокаторов с вазодилатирующими свойствами ?

Миф или Реальность? Терапия АГ бета-блокаторами приводит к сахарному диабету При уже имеющемся сахарном диабете терапия АГ бета- блокаторами эффективна и безопасна

Метопролол Карведилол

Исследование GEMINI Сравнение антигипертензивной эффективности и влияния на гликемический контроль карведилола и метопролола тартрата у больных АГ и сахарным диабетом, получающих лечение ингибитором АПФ или БАР Первичная конечная точка – различие в динамике HbA1c после 5 мес терапии Wright JT Jr,, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007;9:842-9.

Схема исследования GEMINI Wright JT Jr,, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007;9:842-9.

GEMINI: влияние на уровень гликемии Уровень HbA1c увеличился на фоне лечения метопролом и не изменился на фоне карведилола Карведилол в отличие от метопролола привел к повышению чувствительности к инсулину (HOMA-IR) Антигипертензивный эффект был сопоставимым HOMA-IR -The Homeostatic Model Assessment-Insulin Resistance : рассчитывается на основании данных об уровне глюкозы и инсулина в крови натощак

GEMINI: влияние на микроальбуминурию Терапия карведилолом привела к существенному снижению степени микроальбуминурии (–16,2%; 95% ДИ –[25.3 –5.9] P=0,003) Число пациентов с развившейся в ходе исследования микроальбуминурией было существенно меньше в группе карведилола (6,6% против 11,1%; P=0,03)

GEMINI: влияние на массу тела Средний прирост массы тела на фоне метопролола составил 1,19 (±0,16) кг (P <0,001); на фоне лечения карведилолм вес практически не изменился (+0,17 [±0,19] кг; P =0,36) Прирост массы тела был более выражен у пациентов, не получающих терапию инсулином

Терапия карведилолом привела к снижению - общего холестерина [-2,9%; p < 0,001], - триглицеридов (-9,8%; p < 0,001), Большему числу пациентов в группе метопролола потребовалось терапия статинами или изменение дозы в ходе исследования (32% против 11%, P=0,04) GEMINI: влияние на липиды

Побочный эффект Механизм Нарушение толерантности к глюкозе (диабетогенный эффект) Снижение секреции инсулина и повышение инсулинорезистентности на 25 – 30% Дислипидемия (гипертриглицеридемия, снижение холестерина липопротеидов высокой плотности) Снижение активности липопротеинлипазы, расщепляющей триглицериды до свободных жирных кислот Нарушение распознавания гипогликемии (у больных СД, получающих сахароснижающую терапию) Снижение выброса катехоламинов, опосредующих симптомы гипогликемии (тахикардия, тремор и др.) Затрудненный выход из гипогликемического состояния (опасность гипогликемической комы) Торможение механизмов высвобождения глюкозы в кровь (гликогенолиза в печени и мышцах и глюконеогенеза в печени), подавление секреции глюкагона Ухудшение течения периферической ангиопатии Артериальная вазоконстрикция Побочные метаболические эффекты неселективных ББ, связанные с блокадой b2-АР