КАФЕДРА ВОЕННО-МОРСКОЙ И ОБЩЕЙ ХИРУРГИИ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

Иммунопатология сепсиса

Механизмы формирования ограниченного очага воспаления Активация свёртывающей системы крови (фактор XII) Активация свёртывающей системы крови (фактор XII) Активация тромбоцитов (тромбоксан А2, простагландины) Активация тромбоцитов (тромбоксан А2, простагландины) Дегрануляция тучных клеток (гистамин) Дегрануляция тучных клеток (гистамин) Активация калликреин-кининовой системы Активация калликреин-кининовой системы Развитие иммунного ответа Развитие иммунного ответа

Механизмы иммунного ответа на бактериальную агрессию возбудитель натуральный киллер комплемент и нейтрофилы ЛИЗИС ФАГОЦИТОЗ

Механизмы иммунного ответа на бактериальную агрессию возбудитель макрофаг ФАГОЦИТОЗ Т - хелпер В - лимфоцит АТ АГ комплемент АГ - АТ ЛИЗИС макрофаг актив.

Провоспалительные медиаторы TNFα Макрофаги, Т-клетки, натуральные киллеры,нейтрофилы IL-1 Нейтрофилы, макрофаги,T-хелперы 1, эпителиоциты, нервные клетки IL-2 Т-хелперы 1, макрофаги IL-6 Нейтрофилы, макрофаги, T-хелперы 1, нелимфоидные клетки IL-8 Макрофаги, Т-клетки, нейтрофилы, эпителиоциты, фибробласты IFNγ Макрофаги, натуральные киллеры, лимфоциты, нейтрофилы

Противовоспалительные медиаторы IL-1ra Макрофаги, нейтрофилы IL- 4 Т-хелперы 2 IL-10 Т-хелперы 2, макрофаги IL-1 R-II Макрофаги, нейтрофилы, Т-хелперы 2 TGFβ Т-лимфоциты, макрофаги

Патофизиологическая основа ССВР (SIRS) Прогрессирующая дисфункция эндотелия Прогрессирующая дисфункция эндотелия Стаз и агрегация тромбоцитов Стаз и агрегация тромбоцитов Активация свёртывающей системы крови Активация свёртывающей системы крови Глубокая вазодилатация и транссудация жидкости в интерстиций Глубокая вазодилатация и транссудация жидкости в интерстиций

Клинические критерии ССВР (SIRS) Температура свыше 38° или ниже 36° Температура свыше 38° или ниже 36° ЧСС свыше 90 в 1 минуту ЧСС свыше 90 в 1 минуту ЧДД свыше 20 дыханий в 1 минуту ЧДД свыше 20 дыханий в 1 минуту (при ИВЛ Ра СО2 ниже 32 мм рт ст) (при ИВЛ Ра СО2 ниже 32 мм рт ст) Лейкоциты свыше 12 тысяч/мл или ниже 4 тысяч/мл или количество незрелых форм превышает 10% Лейкоциты свыше 12 тысяч/мл или ниже 4 тысяч/мл или количество незрелых форм превышает 10%

Иммунологические механизмы развития СПКР (CARS) Функциональная анергия Т-лимфоцитов Функциональная анергия Т-лимфоцитов Поздний активационный апоптоз Поздний активационный апоптоз Т-лимфоцитов Т-лимфоцитов

Влияние апоптоза и анергии Т-клеток на исход у септических больных Ранний период (до 7 суток) Поздний период (позднее 7 суток) Выжившие УмершиеВыжившие Умершие Апоптоз Анергия

Лабораторные критерии СПКР (CARS) Лейкопения менее 4 тысяч/мл Лейкопения менее 4 тысяч/мл Абсолютная лимфопения менее 1,4 тысяч/мл Абсолютная лимфопения менее 1,4 тысяч/мл Содержание HLA-DR моноцитов менее 30% Содержание HLA-DR моноцитов менее 30% Апоптотические лимфоциты более 10% Апоптотические лимфоциты более 10% Апоптотические нейтрофилы более 18% Апоптотические нейтрофилы более 18% Индекс иммуносупрессорной активности сыворотки крови менее 0,8 Индекс иммуносупрессорной активности сыворотки крови менее 0,8

Клинические критерии СПКР (CARS) Гипотермия менее 36° Гипотермия менее 36° Диссеминация инфекции Диссеминация инфекции Развитие микст- или нозокомиальной инфекции Развитие микст- или нозокомиальной инфекции Нарушение процессов репарации Нарушение процессов репарации

Цитокиновая терапия сепсиса Ронколейкин – рекомбинантный человеческий ИЛ - 2

Показания к применению Ронколейкина Сепсис Сепсис Гнойные осложнения в послеоперационном периоде Гнойные осложнения в послеоперационном периоде Неэффективность традиционной терапии вяло текущих гнойных процессов Неэффективность традиционной терапии вяло текущих гнойных процессов Гнойные осложнения у иммунокомпрометированных больных Гнойные осложнения у иммунокомпрометированных больных Большой объём оперативного вмешательства Большой объём оперативного вмешательства Диагностированная иммунодепрессия (CARS) Диагностированная иммунодепрессия (CARS)

Противопоказания к применению Ронколейкина Не устранённый гнойный очаг Не устранённый гнойный очаг Некупированный септический шок Некупированный септический шок Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания IV стадия полиорганной дисфункции по SOFA IV стадия полиорганной дисфункции по SOFA

Механизмы действия Ронколейкина Снижение активационного апоптоза лимфоцитов и нейтрофилов Снижение активационного апоптоза лимфоцитов и нейтрофилов Предотвращение развития функциональной анергии Т-клеток Предотвращение развития функциональной анергии Т-клеток Увеличение продукции антител В-клетками Увеличение продукции антител В-клетками Стимуляция продукции IFNγ Стимуляция продукции IFNγ

Клинические эффекты Ронколейкина Иммунокорригирующий эффект Иммунокорригирующий эффект Детоксикационный эффект Детоксикационный эффект

Летальность больных сепсисом с био активностью сыворотки CARS- и CARS+

Клиническая демонстрация

Диагноз: Гнойный паранефрит. Забрюшинная флегмона. Некротизирующий (неклостридиальный) целлюлофасциомиозит. Разлитой серозный перитонит, реактивная фаза. Тяжёлый сепсис. Септический шок (от ; ; ).Рефрактерный септический шок от

Динамика гемограммы

Динамика моноцитоза

Выводы: 1. В основе иммунопатогенеза сепсиса лежит дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов. 2. Динамика иммунореактивности при сепсисе имеет фазовый характер. 3. Основной причиной развития CARS- синдрома являются функциональная анергия и поздний активационный апоптоз Т-лимфоцитов. 4. Цитокиновая терапия является эффективным методом коррекции нарушений иммунореактивности при сепсисе.

Спасибо за внимание Спасибо за внимание

1. Является применение Ронколейкина в фазу SIRS безопасным? 2. Позволит ли применение Ронколейкина в фазу SIRS предупредить развитие иммуносупрессии либо уменьшить её выраженность в фазу CARS, изменив таким образом патологическую программу течения сепсиса? 2. Позволит ли применение Ронколейкина в фазу SIRS предупредить развитие иммуносупрессии либо уменьшить её выраженность в фазу CARS, изменив таким образом патологическую программу течения сепсиса?