CODUL GENETIC Este mecanismul de functionare a organismelor. El constituie legatura dintre nucletidele moleculei de AND nuclear si modul cum se succed aminoacizii in ribozomi pentru sinteza proteinelor specifice. Este denumit si alfabetul vietii. Unitatea de structura si functie a codului genetic este codonul, care e o tripleta de baze. Codul genetic e alcatuit din 64 de codoni care reprezinta 64 de combinatii ale celor 4 baze azotate ale ARN mesager. Este mecanismul de functionare a organismelor. El constituie legatura dintre nucletidele moleculei de AND nuclear si modul cum se succed aminoacizii in ribozomi pentru sinteza proteinelor specifice. Este denumit si alfabetul vietii. Unitatea de structura si functie a codului genetic este codonul, care e o tripleta de baze. Codul genetic e alcatuit din 64 de codoni care reprezinta 64 de combinatii ale celor 4 baze azotate ale ARN mesager.

Caracteristicile codului genetic: Codul genetic este universal si are origine foarte veche. Aceeasi codoni determină poziţia aceluiasi aminoacid la organisme diferite, cu vechime filogenetică diferită. Aceiasi 20 de aminoacizi sunt codificati de aceleasi triplete in toata lumea vie. Codul genetic este universal si are origine foarte veche. Aceeasi codoni determină poziţia aceluiasi aminoacid la organisme diferite, cu vechime filogenetică diferită. Aceiasi 20 de aminoacizi sunt codificati de aceleasi triplete in toata lumea vie. Codul genetic nu prezinta ambiguitate. Fiecare codon specifica un aminoacid. Codul genetic nu prezinta ambiguitate. Fiecare codon specifica un aminoacid. Codul genetic este colinear. Exista corespondenţa intre secvenţa nucleotidelor din molecula de ADN sau ARN-m si secvenţa aminoacizilor din molecula proteică. Codul genetic este colinear. Exista corespondenţa intre secvenţa nucleotidelor din molecula de ADN sau ARN-m si secvenţa aminoacizilor din molecula proteică.

Codul genetic este nesuprapus şi fără virgulă, adică î ntre doi codoni alăturaţi nu există nucleotizi comuni (cod nesuprapus), sau nucleotizi fără sens (cod fără virgulă). Codul genetic este nesuprapus şi fără virgulă, adică î ntre doi codoni alăturaţi nu există nucleotizi comuni (cod nesuprapus), sau nucleotizi fără sens (cod fără virgulă). Codul genetic este redundant, adică un aminoacid poate fi codificat de doi sau mai mulţi codoni. Daca nu ar exista redundanta, atunci 44 de codoni din 64 posibili, nu ar codifica niciun aminoacid, deci ar fi codoni nonsens. Astfel, aminoacidul fenilalanina este codificat de secvenţa UUU sau UUC (cod genetic ARN-m). Codul genetic este redundant, adică un aminoacid poate fi codificat de doi sau mai mulţi codoni. Daca nu ar exista redundanta, atunci 44 de codoni din 64 posibili, nu ar codifica niciun aminoacid, deci ar fi codoni nonsens. Astfel, aminoacidul fenilalanina este codificat de secvenţa UUU sau UUC (cod genetic ARN-m). Codul genetic contine codoni de start si de stop translational. Codonii start sunt AUG si GUG. Există trei codoni stop (UAA, UGA, UAG), care determină sfârşitul mesajului genetic. Codul genetic contine codoni de start si de stop translational. Codonii start sunt AUG si GUG. Există trei codoni stop (UAA, UGA, UAG), care determină sfârşitul mesajului genetic.

În prezentarea caracteristicilor codului genetic, se obişnuieşte să fie utilizaţi codonii din molecula de ARN-m. Din 64 de codoni 61 codifica cei 20 de aminoacizi iar 3 codoni au semnificatia de stop UAA,UAG,UGA

MUTATIILE Notiunea de mutatie a fost data in anul 1901 de olandezul Hugo de Vries, care a avut marele merit de a sugera chiar producerea de mutatii artificiale care sa fie folosite in ameliorarea plantelor si animalelor. Notiunea de mutatie a fost data in anul 1901 de olandezul Hugo de Vries, care a avut marele merit de a sugera chiar producerea de mutatii artificiale care sa fie folosite in ameliorarea plantelor si animalelor. Teoria mutationista, elaborata de Hugo de Vries, a avut mare insemnatate si a marcat o etapa importanta in intelegerea fenomenului mutational. Teoria mutationista, elaborata de Hugo de Vries, a avut mare insemnatate si a marcat o etapa importanta in intelegerea fenomenului mutational. Cercetarile geneticianului american H. I. Muller referitoare la fenomenul mutatiei (1927) au marcat o noua etapa care a adus date importante despre substratul biochimic al genelor. Astfel Muller a aratat ca genele sunt de natura macromoleculara si ca ele pot suferi mutatii sub actiunea radiatiilor. Cercetarile geneticianului american H. I. Muller referitoare la fenomenul mutatiei (1927) au marcat o noua etapa care a adus date importante despre substratul biochimic al genelor. Astfel Muller a aratat ca genele sunt de natura macromoleculara si ca ele pot suferi mutatii sub actiunea radiatiilor. Mutatiile sunt schimbari bruste care au loc in materialul genetic al unui individ si care se transmit ereditar. Mutatiile sunt schimbari bruste care au loc in materialul genetic al unui individ si care se transmit ereditar.

Mutatiile pot aparea spontan cu o anumita frecventa in mod natural la orice fiinta vie sau pot fi rezultatul inducerii experimentale cu ajutorul diferitilor agenti mutageni. Mutatiile pot aparea spontan cu o anumita frecventa in mod natural la orice fiinta vie sau pot fi rezultatul inducerii experimentale cu ajutorul diferitilor agenti mutageni. Omul nu este nici el ferit de aceste schimbari si este supus acelorasi efecte pozitive sau negative dupa cum mutatiile sunt folositoare sau daunatoare. Omul nu este nici el ferit de aceste schimbari si este supus acelorasi efecte pozitive sau negative dupa cum mutatiile sunt folositoare sau daunatoare. Gena mutanta apare de fapt printr-o schimbare a genei normale, a tipului salbatic. In acest fel, un organism poate prezenta fie ambele gene normale, fiind un homozigot dominant, fie o gena normala si una modificata, fiind un heterozigot, fie ambele gene mutante, fiind un homozigot recesiv. Gena mutanta apare de fapt printr-o schimbare a genei normale, a tipului salbatic. In acest fel, un organism poate prezenta fie ambele gene normale, fiind un homozigot dominant, fie o gena normala si una modificata, fiind un heterozigot, fie ambele gene mutante, fiind un homozigot recesiv.

Dupa cantitatea de material genetic implicata exista 3 tipuri de mutatii : Dupa cantitatea de material genetic implicata exista 3 tipuri de mutatii : -GENICE modificari in structura anumitor gene sau segmente de gene, ce detin anumite functii metabolice, care duc la maladii metabolice (guta, diabet, hipercolesterol) -CROMOZOMIALE rearanjarea unor segmente dintr-un cromozom (Crix-du-chat) -GENOMICE modificarea numarului de cromozomi dintr-o celula (trisomia, sindromul Down)

MUTATII GENICE Mutatia genica este o modificare a numarului si pozitiei bazelor azotate din structura genei. Mutatia poate sa apara in promotor sau introni modificand rata de transcriptie sau procesul de matisare; sau in exoni sintetizandu-se un lant polipeptidic anormal. Mutatiile genice sunt cauzate de: - erori de replicare a AND ( replicaza poate insera o baza incorecta in catena nou sintetizata) - erori de replicare a AND ( replicaza poate insera o baza incorecta in catena nou sintetizata) - modificari spontane ale bazelor azotate - modificari spontane ale bazelor azotate - agenti mutageni – chimici (analogii bazelor, 5-brom-uracilul, induc tranzitii) - agenti mutageni – chimici (analogii bazelor, 5-brom-uracilul, induc tranzitii) - fizici (razele UV induc dimeri pirimidinici) - fizici (razele UV induc dimeri pirimidinici) - biologici - biologici

Clasificarea mutatiilor: Dupa modul de aparitie sunt – spontane Dupa modul de aparitie sunt – spontane - artificiale ( induse) - artificiale ( induse) Dupa tipul celulelor in care apar sunt – somatice Dupa tipul celulelor in care apar sunt – somatice - germinale (cele mai multe mutatii germinale, produse in regiunile necodante ale AND, nu au un efect fenotipic, fiind mutatii neutre). - germinale (cele mai multe mutatii germinale, produse in regiunile necodante ale AND, nu au un efect fenotipic, fiind mutatii neutre). Dupa locusul pe care-l ocupa pe cromozom sunt – autozomale Dupa locusul pe care-l ocupa pe cromozom sunt – autozomale - gonozomale - gonozomale Dupa modul de manifestare in fenotip sunt – dominante Dupa modul de manifestare in fenotip sunt – dominante - recesive - recesive Dupa sensul de manifestare sunt – de progresie Dupa sensul de manifestare sunt – de progresie - de reversie - de reversie

Tipuri de mutatii genice Substitutia consta in inlocuirea unei baze azotate cu o alta baza azotata. Substitutia consta in inlocuirea unei baze azotate cu o alta baza azotata. Daca o baza purinica este substituita cu o alta baza purinica sau o baza pirimidinica e inlocuita de alta baza pirimidinica, substitutia se numeste tranzitie (AT-GC,TA-CG,GC-AT,CG-TA). Daca o baza purinica este substituita de una pirimidinica si invers, substirutia se numeste transversie ( CG,GC-TA). Daca o baza purinica este substituita de una pirimidinica si invers, substirutia se numeste transversie (AT-TA,AT-CG, GC- CG,GC-TA). Substitutia unei baze azotate din structura genei conduce la substitutia unui aminoacid din lantul polipeptidic.

Efectele substitutiei unui nucleotid depind de localizarea intragenica a mutatiei (secvente codante, reglatoare sau noncodante). Efectele substitutiei unui nucleotid depind de localizarea intragenica a mutatiei (secvente codante, reglatoare sau noncodante). - La nivelul regiunilor codante modificarea poate fi silentioasa (fara modificarea aminoacidului; de ex. GCA sau GCG care codifica ambii pt arginina)- substitutia unui nucleotid dintr-un codon duce la aparitia unui codon sinonim si mutatia se numeste sinonima. - La nivelul regiunilor codante modificarea poate fi silentioasa (fara modificarea aminoacidului; de ex. GCA sau GCG care codifica ambii pt arginina)- substitutia unui nucleotid dintr-un codon duce la aparitia unui codon sinonim si mutatia se numeste sinonima. Daca substitutia duce la aparitia unui alt codon sens (care codifica pt alt a.a) apare modificarea proteinei si acestea se numesc mutatii cu sens gresit (missens mutations); de ex, CTC codifica pt glutamat, daca se transforma in CAC, aceasta codifica pt valina si se modifica lantul de globina ducand la aparitia siclemiei. Daca substitutia duce la aparitia unui alt codon sens (care codifica pt alt a.a) apare modificarea proteinei si acestea se numesc mutatii cu sens gresit (missens mutations); de ex, CTC codifica pt glutamat, daca se transforma in CAC, aceasta codifica pt valina si se modifica lantul de globina ducand la aparitia siclemiei. Daca substitutia duce la aparitia unui codon STOP prematur se va forma o proteina truncheata/incompleta si acest tip de mutatie se numeste mutatie nonsens. Daca substitutia duce la aparitia unui codon STOP prematur se va forma o proteina truncheata/incompleta si acest tip de mutatie se numeste mutatie nonsens.

- La nivelul regiunilor necodante : intronii pot fi si ei sediul unor mutatii; se poate produce alterarea situsurilor de decupare al intronilor (splice site mutations)- respectiv situsul donor 5GT sau acceptor AG3, face ca excizia sa se produca la urmatorul exon, astfel incat ARNm matur va contine si intronul sau va lipsi un exon. Mutatiile in regiunile 5UTR sau 3UTR pot modifica rata sintezei proteice. - La nivelul regiunilor necodante : intronii pot fi si ei sediul unor mutatii; se poate produce alterarea situsurilor de decupare al intronilor (splice site mutations)- respectiv situsul donor 5GT sau acceptor AG3, face ca excizia sa se produca la urmatorul exon, astfel incat ARNm matur va contine si intronul sau va lipsi un exon. Mutatiile in regiunile 5UTR sau 3UTR pot modifica rata sintezei proteice. - La nivelul secventelor reglatorii mutatiile modifica rata transcriptiei sau stabilitatea moleculei de ARNm formate. - La nivelul secventelor reglatorii mutatiile modifica rata transcriptiei sau stabilitatea moleculei de ARNm formate.

Cele mai multe informatii despre substitutii provin din studiul hemoglobinopatiilor ( boli ale sangelui in care defectul primar este o alterare a structurii moleculare a Hb).

HbS este o Hb anormala cauzata de substitutia unei singure baze din structura genei pentru lantul β al globinei, substitutie ce conduce la un codon cu sens gresit in ARNm: CTT- CAT in AND GAA- GUA in ARNm din pozitia 6 cu valina. HbS este o Hb anormala cauzata de substitutia unei singure baze din structura genei pentru lantul β al globinei, substitutie ce conduce la un codon cu sens gresit in ARNm: CTT- CAT in AND GAA- GUA in ARNm Aceasta substitutie se traduce la nivelul ribozomilor prin inlocuirea ac. glutamic din pozitia 6 cu valina.

Hb S confera hematiilor o forma caracteristica de secera, forma ce blocheaza capilarele sanguine.

Starea homozigota determina o boala grava, anemia drepanocitara ( siklemia) caracterizata prin icter, tromboze vasculare, infarcte splenice, pulmonare, osoase dureroase. Starea heterozigota, cunoscuta sub denumirea de trasatura celulelor sickle, e asimptomatica sau pot aparea complicatii ca: hematuria, infarcte splenice sau pulmonare.

Mutatiile genelor structurale din sistemul genetic eritrocitar neenzimatic al Hb au implicatii asupra calitatii Hb, in timp ce mutatiile genelor reglatoare ale aceluiasi sistem, determina anemiile cunoscute sub denumirea de talasemii, denumire. In functie de lantul Hb implicat au fost descrise α-, β-, si δ- talasemia: - Talasemia α este cauzata de sinteza unui lant α mai scurt. Starea homozigota este incompatibila cu viata, iar starea heterozigota e, in general, asimptomatica sau uneori poate prezenta o anemie usoara. - Talasemia β e cauzata de sinteza unui lant β mai scurt. Starea homozigota, talasemia majora, e o conditie severa caracterizata prin: anemie hemolitica, hepatosplenomegalie pronuntata, deformare scheletica, facies mongoloid. Starea heterozigota, talasemia minora, este asimptomatica sau poate prezenta o anemie usoara cu splenomegalie. - Talasemia δ nu are semnificatie clinica.

Deletia, aditia sau inversia unei singure baze schimba cadrul de citire si informatia genetica este tradusa eronat. De cele mai multe ori se sintetizeaza o proteina nefunctionala. Deletia, aditia sau inversia unei singure baze schimba cadrul de citire si informatia genetica este tradusa eronat. De cele mai multe ori se sintetizeaza o proteina nefunctionala. Deletia : CTGGAG CTAG CTAG Aditia : CTGGAG CTGGTGGAG CTGGTGGAG Macroleziunile constau in deletia, aditia sau inversia unei secvente de baze azotate. Ex, DMD e cauzata de deletii partiale ale genei pt distrofina ( 60%) si de aditii si inversii (6%)

Recent s-a descoperit o clasa noua de mutatii, numite mutatii instabile sau dinamice, in care anumite repetitii trinucleotidice sufera modificari ( de obicei expansiuni) atunci cand sunt transmise in succesiunea generatiilor. Ex, in boala Hungtington, apare o expansiune a unor repetitii nucleotidice CAG, ce determina modificarea proteinei denumita huntingtina. Recent s-a descoperit o clasa noua de mutatii, numite mutatii instabile sau dinamice, in care anumite repetitii trinucleotidice sufera modificari ( de obicei expansiuni) atunci cand sunt transmise in succesiunea generatiilor. Ex, in boala Hungtington, apare o expansiune a unor repetitii nucleotidice CAG, ce determina modificarea proteinei denumita huntingtina.

Boli produse prin expansiunea repetitiilor trinucleotidice: - Sindromul X fragil - Distrofie miotonica - Boala Huntington - Epilepsia mioclonica Boala Huntington, cunoscută şi sub denumirea de Coreea Huntington, este o afecţiune rară care cauzează distrugerea unor părţi din creier sau degenerarea acestora. Boala provoacă mişcări rapide şi smucite, demenţă şi pierderea abilităţilor mentale. De asemenea, afecţiunea provoacă tulburări ale personalităţii, tulburări comportamentale, pierderi de memorie. Simptomatologia se dezvoltă, de obicei, după 40 de ani. Nu există tratament pentru vindecarea completă a bolii, însă o serie de medicamente pot ajuta la controlul mişcărilor involuntare şi a tulburărilor de comportament. De asemenea, afecţiunea provoacă tulburări ale personalităţii, tulburări comportamentale, pierderi de memorie. Simptomatologia se dezvoltă, de obicei, după 40 de ani. Nu există tratament pentru vindecarea completă a bolii, însă o serie de medicamente pot ajuta la controlul mişcărilor involuntare şi a tulburărilor de comportament. Boala Huntington este cauzată de o mutaţie a unei gene. Unii oameni pot transmite gena modificată copilului înainte de a afla că au această genă afectată.

Sindrom de fragilitate a cromozomului X (X FRAGIL ) Sindromul cromozomului X fragil este o boala legata de sex. Totusi, transmisia sa prezinta cateva caracteristici particulare: pe cand in mod normal, in bolile legate de sex, femeile pot transmite boala, dar nu sunt niciodata atinse, in cazul sindromului cromozomului X fragil, femeile pot prezenta semne atenuate ale bolii; in paralel, unii barbati purtatori ai anomaliei cromozomice, si care ar trebui deci sa fie atinsi, nu sunt afectati. Sindromul X-ului fragil este una dintre cauzele cele mai frecvente de intarziere mintala la baieti. Această boală afectează 1 din sau 1 din de băieţi, iar numărul femeilor purtătoare poate fi substanţial mai mare. Băieţii afectaţi de această maladie prezintă un retard mintal între moderat şi sever, fetiţele pot fi şi ele afectate, dar prezintă un grad minor de retard mintal. Aproximativ % din copiii afectaţi prezintă simptome asemănătoare spectrului autist, cum ar fi: contactul cu privirea slab calitativ, fâlfâit de mâini sau alte gesturi comportamentale ciudate, bătăi de palme, abilităţi senzoriale slabe. Problemele de comportament şi retardul în dezvoltarea vorbirii sunt caracteristici comune sindromului x-fragil. Copiii cu x-fragil au, de asemenea, caracteristici fizice speciale cum ar fi: craniu ingust si alungit, bolta palatina înaltă (cerul gurii), prognatism, strabism, urechi mari si departate de cap, faţa prelungă, slabă tonicitate musculară, si o crestere in volum a testiculelor. Copiii cu x-fragil au, de asemenea, caracteristici fizice speciale cum ar fi: craniu ingust si alungit, bolta palatina înaltă (cerul gurii), prognatism, strabism, urechi mari si departate de cap, faţa prelungă, slabă tonicitate musculară, si o crestere in volum a testiculelor.

Distrofie musculara miotonica Distrofia miotonica este cea mai comuna forma de distrofie musculara la adulti, afectand cca 30/ de nou nascuti vii. Transmiterea este autosomal dominanta cu penetranta variabila. Ambele sexe sunt in mod egal afectate. Aproximativ de oameni in USA au distrofie musculara miotonica (MMD). Boala poate duce la o slabire progresiva, lenta a musculaturii, tulburari de ritm cardiac, cataracta amiotrofii distale (atrofia muschilor membrelor, in special a mainii) si cardiomiopatie (afectarea muschiului inimii) si rezistenta la insulina. Distrofia miotonica poate fi insotita de cataracta, calvitie in special frontala, retard mental si tulburari hormonale (tulburari ale virilitatii, atrofie testiculara la barbati; tulburari menstruale, avort recurent la femei). Multe persone nu stiu ca au aceasta boala pana la perioada adolescentei sau de tanar adult. Distrofia miotonica este cea mai comuna forma de distrofie musculara la adulti, afectand cca 30/ de nou nascuti vii. Transmiterea este autosomal dominanta cu penetranta variabila. Ambele sexe sunt in mod egal afectate. Aproximativ de oameni in USA au distrofie musculara miotonica (MMD). Boala poate duce la o slabire progresiva, lenta a musculaturii, tulburari de ritm cardiac, cataracta amiotrofii distale (atrofia muschilor membrelor, in special a mainii) si cardiomiopatie (afectarea muschiului inimii) si rezistenta la insulina. Distrofia miotonica poate fi insotita de cataracta, calvitie in special frontala, retard mental si tulburari hormonale (tulburari ale virilitatii, atrofie testiculara la barbati; tulburari menstruale, avort recurent la femei). Multe persone nu stiu ca au aceasta boala pana la perioada adolescentei sau de tanar adult.

Mutatii frameshift – mutatii cu schimbarea cadrului de lectura