Антифосфолипидный синдром ГОУ ВПО РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. Н. И. ПИРОГОВА г. МОСКВА Соколова О.И. группа 551-В

История Изучение антифосфолипидных антител (АФЛА) началось в 1906 г., когда Вассерманом был разработан серологический метод диагностики сифилиса Изучение антифосфолипидных антител (АФЛА) началось в 1906 г., когда Вассерманом был разработан серологический метод диагностики сифилиса В начале 40-х годов было обнаружено, что основным компонентом, с которым реагируют антитела в реакции Вассермана, является отрицательно заряженный фосфолипид (ФЛ) кардиолипин В начале 40-х годов было обнаружено, что основным компонентом, с которым реагируют антитела в реакции Вассермана, является отрицательно заряженный фосфолипид (ФЛ) кардиолипин

В начале 50-х годов в сыворотках больных СКВ обнаружили циркулирующий ингибитор свертывания крови, который был назван волчаночным антикоагулянтом (ВА) В начале 50-х годов в сыворотках больных СКВ обнаружили циркулирующий ингибитор свертывания крови, который был назван волчаночным антикоагулянтом (ВА) Было отмечено, что при СКВ продукция ВА сопровождается не кровоточивостью, а парадоксальным увеличением частоты тромботических осложнений Было отмечено, что при СКВ продукция ВА сопровождается не кровоточивостью, а парадоксальным увеличением частоты тромботических осложнений

АФЛА являются серологическим маркером своеобразного симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии, тромбоцитопению и другие разнообразные неврологические, кожные, сердечно-сосудистые, гематологические нарушения АФЛА являются серологическим маркером своеобразного симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии, тромбоцитопению и другие разнообразные неврологические, кожные, сердечно-сосудистые, гематологические нарушения В 1986 г. G. Hughes и соавт. предложили обозначать этот симптомокомплекс как Антифосфолипидный синдром (АФС) В 1986 г. G. Hughes и соавт. предложили обозначать этот симптомокомплекс как Антифосфолипидный синдром (АФС)

АФС - симптомокомплекс, в основе которого лежит развитие аутоиммунной реакции и появление АТ к широко распространенным фосфолипидным детерминантам, присутствующих на мембранах тромбоцитов, клеток эндотелия, нервных клеток АФС - симптомокомплекс, в основе которого лежит развитие аутоиммунной реакции и появление АТ к широко распространенным фосфолипидным детерминантам, присутствующих на мембранах тромбоцитов, клеток эндотелия, нервных клеток

Волчаночный антикоагулянт - Ig G, Ig M Волчаночный антикоагулянт - Ig G, Ig M АТ к кардиолипину – являются основным АГ реакции Вассермана. (Ig G, Ig M, Ig А) АТ к кардиолипину – являются основным АГ реакции Вассермана. (Ig G, Ig M, Ig А) АТ, реагирующие со смесью кардиолипина, холестерина, фосфатидилхолина (ложноположительная реакция Вассермана) АТ, реагирующие со смесью кардиолипина, холестерина, фосфатидилхолина (ложноположительная реакция Вассермана) 2 -гликопротеин-1-кофакторзависимые АФЛА 2 -гликопротеин-1-кофакторзависимые АФЛА АФЛА – гетерогенная популяция АТ, реагирующих с отрицательно заряженными, реже – нейтральными фосфолипидами Разновидности АТ:

Этиология не известна Этиология не известна Виды АФС: Виды АФС: Первичный – отдельная нозологическая форма Первичный – отдельная нозологическая форма Вторичный – проявление различных заболеваний Вторичный – проявление различных заболеваний Ревматологические (СКВ, ССД, РА, болезнь Шегрена) Ревматологические (СКВ, ССД, РА, болезнь Шегрена) Системные васкулиты (узелковый периартериит, болезнь Хортона, болезнь Такаясу, болезнь Шенлейна–Геноха) Системные васкулиты (узелковый периартериит, болезнь Хортона, болезнь Такаясу, болезнь Шенлейна–Геноха) Злокачественные новообразования Злокачественные новообразования Вирусные, бактериальные, паразитарные инфекции (туберкулез, малярия, вирусы Эпштейна–Барра, гепатитов A, B, C, ВИЧ, ЦМВ, корь, краснуха) Вирусные, бактериальные, паразитарные инфекции (туберкулез, малярия, вирусы Эпштейна–Барра, гепатитов A, B, C, ВИЧ, ЦМВ, корь, краснуха) Заболевания ЦНС (миастения) Заболевания ЦНС (миастения) Прием ЛС (гидралазин, β-адреноблокаторы, фенотиазин, α-интерферон, пероральные контрацептивы) Прием ЛС (гидралазин, β-адреноблокаторы, фенотиазин, α-интерферон, пероральные контрацептивы)

Основные формы АФС: АФС у больных с достоверным диагнозом СКВ АФС у больных с достоверным диагнозом СКВ АФС у больных с волчаночно-подобными проявлениями АФС у больных с волчаночно-подобными проявлениями Первичный АФС Первичный АФС Катастрофический АФС (острая диссеминированная коагулопатия/васкулопатия) с острым мультиорганным тромбозом Катастрофический АФС (острая диссеминированная коагулопатия/васкулопатия) с острым мультиорганным тромбозом Другие микроангиопатические синдромы (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитикоуремический синдром) Другие микроангиопатические синдромы (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитикоуремический синдром) HELLP-синдром HELLP-синдром ДВС-синдром ДВС-синдром гипопротромбинемический синдром гипопротромбинемический синдром «Серонегативный» АФС «Серонегативный» АФС

Основным патогенетическим механизмом АФС является влияние АФЛА на сосудистые, клеточные и гуморальные компоненты системы коагуляции, что приводит к нарушению равновесия между протромботическими и антитромботическими процессами и развитию тромбозов

Тромбозы обусловлены взаимодействием АФЛА с эндотелиальными клетками и снижением антитромботической активности эндотелия, подавлением продукции простациклина и повышением агрегации тромбоцитов, снижением активности циркулирующих антикоагулянтных факторов

Клинические проявления Артериальная окклюзия Гангрена конечностей, инсульт, окклюзия аорты, инфаркты внутренних органов, асептический некроз головки бедра Венозная окклюзия Периферический венозный тромбоз, венозный тромбоз внутренних органов, вен сетчатки. Часто тромбоэмболии легочной артерии

Поражение кожи Сетчатое ливедо Сетчатое ливедо Псевдоваскулитные поражения (пурпура, пустулы, ладонная и подошвенная эритема) Псевдоваскулитные поражения (пурпура, пустулы, ладонная и подошвенная эритема) Некроз кожи дистальных отделов нижних конечностей Некроз кожи дистальных отделов нижних конечностей Трофические язвы Трофические язвы Симптом «занозы» Симптом «занозы»

а)Тромбозы, артерии и вены, кровоизлияние б)Организованный тромб с реканализацией А Б ПОДКОЖНАЯПОДКОЖНАЯ КЛЕТЧАТКАКЛЕТЧАТКА

Сетчатое ливедо

Поражение ЦНС Транзиторные ишемические атаки Транзиторные ишемические атаки Судорожный синдром Судорожный синдром Прогрессирующее слабоумие Прогрессирующее слабоумие Мигренеподобные головные боли Мигренеподобные головные боли Хорея Хорея Поперечный миелит Поперечный миелит Нейропатия зрительного нерва Нейропатия зрительного нерва

Поражение сердца Нарушение сократимости миокарда (тромбоз интрамуральных ветвей) Нарушение сократимости миокарда (тромбоз интрамуральных ветвей) Инфаркт миокарда Инфаркт миокарда Поражение клапанов (чаще митрального), возможно наличие вегетаций Поражение клапанов (чаще митрального), возможно наличие вегетаций Формирование внутрипредсердных тромбов, имитирующих миксому Формирование внутрипредсердных тромбов, имитирующих миксому

Поражение почек Тромбоз почечной артерии Тромбоз почечной артерии Инфаркт почки Инфаркт почки Внутриклубочковый микротромбоз (почечная тромботическая микроангиопатия) Внутриклубочковый микротромбоз (почечная тромботическая микроангиопатия) Фибромышечная дисплазия почечных артерий Фибромышечная дисплазия почечных артерий Артериальная гипертония Гломерулосклероз ХПН

Почка Фибриноидный некроз петель клубочка Окраска по Маллори

Поражение печени Тромбоз печеночных вен (синдром Бадда- Киари) Тромбоз печеночных вен (синдром Бадда- Киари) Обструкция мелких печеночных вен (печеночная веноокклюзивная болезнь) Обструкция мелких печеночных вен (печеночная веноокклюзивная болезнь) Узловая регенераторная гиперплазия Узловая регенераторная гиперплазия Инфаркты печени (часто в рамках HELLP- синдрома) Инфаркты печени (часто в рамках HELLP- синдрома) Хронический гепатит Хронический гепатит

Цветовая допплерография Тромбоз портальной вены УЗИ Тромбоз портальной и верхней брыжеечной вен

ИНФАРКТЫИНФАРКТЫ ПЕЧЕНИПЕЧЕНИ

Поражение легких Тромбоэмболия легочной артерии Тромбоэмболия легочной артерии Капилляриты с развитием легочной гипертензии (местное тромбообразование) Капилляриты с развитием легочной гипертензии (местное тромбообразование) Легочные геморрагии Легочные геморрагии

Акушерская патология Привычное невынашивание беременности Привычное невынашивание беременности Рецидивирующие спонтанные аборты Рецидивирующие спонтанные аборты Внутриутробная гибель плода Внутриутробная гибель плода Поздний токсикоз Поздний токсикоз Задержка внутриутробного развития плода Задержка внутриутробного развития плода Преждевременные роды Преждевременные роды HELLP-синдром HELLP-синдром

ПЛАЦЕНТАПЛАЦЕНТА

Гематологические нарушения Тромбоцитопения Тромбоцитопения Кумбс-положительная гемолитическая анемия Кумбс-положительная гемолитическая анемия Синдром Эванса (сочетание тромбоцитопении и гемолитической анемии) Синдром Эванса (сочетание тромбоцитопении и гемолитической анемии)

Катастрофический АФС (острая диссеминированная коагулопатия и вазопатия) Острый мультиорганный тромбоз (имитируюет ДВС-синдром) или Гемолитикоуремический синдром Провоцирующие факторы: инфекция, прием ЛС, отмена антикоагулянтов В 50% случаев заканчивается летально

Лабораторные данные ОАК: СОЭ, умеренная тромбоцитопения, возможен лейкоцитоз, гемолитическая анемия ОАК: СОЭ, умеренная тромбоцитопения, возможен лейкоцитоз, гемолитическая анемия БАК: гипергаммаглобулинемия. Признаки поражения печени, почек. БАК: гипергаммаглобулинемия. Признаки поражения печени, почек. Коагулограмма: удлинение тромбинового времени, АЧТВ Коагулограмма: удлинение тромбинового времени, АЧТВ

Иммунологические исследования: Иммунологические исследования: АТ к кардиолипину (наиболее значимы Ig G) АТ к кардиолипину (наиболее значимы Ig G) Волчаночный антикоагулянт Волчаночный антикоагулянт Ложноположительная реакция Вассермана Ложноположительная реакция Вассермана Положительная реакция Кумбса при развитии гемолитической анемии Положительная реакция Кумбса при развитии гемолитической анемии Антинуклеарный фактор Антинуклеарный фактор АТ к ДНК АТ к ДНК Ревматоидный фактор Ревматоидный фактор Криоглобулины Криоглобулины Увеличиваются количество и активность Т- хелперов и В-лимфоцитов Увеличиваются количество и активность Т- хелперов и В-лимфоцитов

Диагностические критерии 1. Рецидивирующие спонтанные аборты 2. Венозные тромбозы 3. Артериальные тромбозы 4. Язвы голени 5. Сетчатое ливедо 6. Гемолитическая анемия 7. Тромбоцитопения 8. Высокий уровень в крови АФЛА Ig G или Ig М (более 5 стандартных отклонений от нормы)

Клинические критерии (1999 г.) Сосудистый тромбоз: один и более эпизодов тромбоза. Тромбоз должен быть подтвержден при помощи инструментальных методов или морфологически (морфология без значительного воспаления сосудистой стенки) Сосудистый тромбоз: один и более эпизодов тромбоза. Тромбоз должен быть подтвержден при помощи инструментальных методов или морфологически (морфология без значительного воспаления сосудистой стенки) Патология беременности может иметь один из вариантов: Патология беременности может иметь один из вариантов: один и более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 нед беременности один и более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 нед беременности один и более эпизодов преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 нед беременности из-за выраженного позднего токсикоза или выраженной плацентарной недостаточности один и более эпизодов преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 нед беременности из-за выраженного позднего токсикоза или выраженной плацентарной недостаточности три и более последовательных случаев спонтанных абортов до 10 нед беременности (при исключении анатомических дефектов матки, гормональных нарушений, материнских и отцовских хромосомных нарушений) три и более последовательных случаев спонтанных абортов до 10 нед беременности (при исключении анатомических дефектов матки, гормональных нарушений, материнских и отцовских хромосомных нарушений)

Лабораторные критерии: положительные аКЛ класса IgG или IgM в сыворотке в средних и высоких титрах, определенные, дважды, с интервалом не менее 6 нед, с помощью стандартизованного иммуноферментного метода положительные аКЛ класса IgG или IgM в сыворотке в средних и высоких титрах, определенные, дважды, с интервалом не менее 6 нед, с помощью стандартизованного иммуноферментного метода положительный волчаночный антикоагулянт, выявляемый в плазме, с интервалом не менее 6 нед стандартизованным методом положительный волчаночный антикоагулянт, выявляемый в плазме, с интервалом не менее 6 нед стандартизованным методом

Лечение ГКС и цитостатики не эффективны (искл. – лечение основного заболевания) ГКС и цитостатики не эффективны (искл. – лечение основного заболевания) Непрямые антикоагулянты (варфарин) Непрямые антикоагулянты (варфарин) Дезагреганты (низкие дозы аспирина) Дезагреганты (низкие дозы аспирина) Лечение гиперлипидемии (статины) Лечение гиперлипидемии (статины) Лечение артериальной гипертензии (иАПФ, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция) Лечение артериальной гипертензии (иАПФ, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция) Коррекция образ жизни Коррекция образ жизни

У больных с высоким уровнем АФЛА, но без клинических проявлений – аспирин 50 – 100 мг/сутки У больных с высоким уровнем АФЛА, но без клинических проявлений – аспирин 50 – 100 мг/сутки Больные с клиническими проявлениями – антагонисты витамина К (варфарин, фенилин, аценокумарол) Больные с клиническими проявлениями – антагонисты витамина К (варфарин, фенилин, аценокумарол) При недостаточности монотерапии варфарином возможно назначение комбинации с аспирином (низкие дозы) и/или дипиридамолом (у лиц молодого возраста без факторов риска кровотечения) При недостаточности монотерапии варфарином возможно назначение комбинации с аспирином (низкие дозы) и/или дипиридамолом (у лиц молодого возраста без факторов риска кровотечения)

Аминохинолиновые препараты (плаквенил, делагил)обладают противовоспалительным, антитромботическим и гиполипидемическим эффектами Аминохинолиновые препараты (плаквенил, делагил)обладают противовоспалительным, антитромботическим и гиполипидемическим эффектами При острых тромбозах – ведущее место гепарин и низкомолекулярные гепарины (фраксипарин) При острых тромбозах – ведущее место гепарин и низкомолекулярные гепарины (фраксипарин)

Лечение КАФС Плазмаферез Плазмаферез Интенсивная антикоагулянтная терапия Интенсивная антикоагулянтная терапия Свежезамороженная плазма Свежезамороженная плазма Пульс-терапия ГКС Пульс-терапия ГКС Цитостатики Цитостатики В/в иммуноглобулин (особенно при тромбоцитопении) В/в иммуноглобулин (особенно при тромбоцитопении)

Акушерская патология Малые дозы аспирина Малые дозы аспирина Во время беременности – сочетание аспирина с низкомолекулярными гепаринами Во время беременности – сочетание аспирина с низкомолекулярными гепаринами Родоразрешение путем кесарева сечения Родоразрешение путем кесарева сечения Карбонат кальция + вит Д (профилактика остеопороза при гепаринотерапии) Карбонат кальция + вит Д (профилактика остеопороза при гепаринотерапии) Непрямые антикоагулянты противопоказаны (тератогенное действие) Непрямые антикоагулянты противопоказаны (тератогенное действие) ГКС только при вторичном АФС (напр СКВ) ГКС только при вторичном АФС (напр СКВ)

Тромбоцитопения Умеренная – не требует лечения Умеренная – не требует лечения При вторичном АФС – хорошо контролируется ГКС, аминохинолинами При вторичном АФС – хорошо контролируется ГКС, аминохинолинами Резистентная (при угрозе кровотечения)– высокие дозы ГКС, иммуноглобулин Резистентная (при угрозе кровотечения)– высокие дозы ГКС, иммуноглобулин При неэффективности – спленэктомия При неэффективности – спленэктомия

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!