Asistent – Dr. Nadejda Codreanu

Cancerul de col apare pe colul patologic schimbat – importanţa proceselor de fond. 95% - apare din ţesutul pluristratificat – importanţa frotiului Papanicolau. 90 – 95% - la nivelul joncţiunii scvamo – epitelial (zona de transformare). 100% - HPV infecţia profilaxia cancerului ca maladie sexual transmisibilă. Asanarea stărilor precanceroase reduce cancerul mai mult de 50%.

Clasificarea clinico-morfologică a proceselor patologice de col uterin (Ia. V. Bohman,1976) I. Procesele de fond 1) psevdoeroziunea (ectopia); 2) extropionul erozat (psevdieroziunea în asociere cu deformaţiile cicatriciale ale colului uterin); 3) eroziunea vera; 4) leucoplazia; 5) eritroplazia; 6) polipul; 7) papilomul; 8) endometrioza; 9) endocervicita. II. Proces precanceros –displazia III. Cancer preinvaziv (intraepitelial, carcinomul in situ) IV. Cancer invaziv.

Oncogeneza în carcinoamele cervicale În transformarea celulelor cervicale normale în celule neoplazice, a fost invocat implicarea a diferiţi factori : virali = HSV 2 (Herpes simplex tip 2). HPV (Human papilommavirus), CMV (citomegalovirus) ; imunitari = HIV (Human immunodeficiency virus), tratamente supresive ; humorali = steroizi sexuali Nomenclatura Definiţie: Displazia – ansamblul modificărilor epiteliului pluristratificat pavimentos al colului, caracterizate prin anomalii de structură epitelială şi atipii celulare diverse, ce nu ating însă gradul citomorfologic al carcinomului intraepitelial. - CIN 1= proliferarea neoplazică nu depăşeşte 1/3 profundă a epiteliului; - CIN 2 = proliferarea neoplazică a ascensionat până în treimea medie; - CIN 3 = proliferarea s-aextins până în 1/3 superioară. În 1988, la Bethesda, s-aelaborat o nouă terminologie: - low grade squamos intraepithelial lesion (SIL – 1= leziune intraepitelială scuamoasă de grad scăzut); - high grade squamos intraepithelial lesion (SIL-2= leziune intraepitelială scuamoasă de grad înalt)

Reagan (1954): DISPLAZIE OMS (1970): CIS Richart (1975) Bethesda (1988) Richart (1990) DISPLAZIE uşoarăCIN 1SIL-1de grad scăzut CIN de grad scăzut + modificările induse de HPV DISPLAZIE moderatăCIN 2SIL-2 de grad înalt CIN de grad înalt DISPLAZIE severăCIN 3 CIN= cervical intraepitelial neoplasia; CIS= carcinoma in situ; SIL= squamos intraepitelial lesion.

Displazie uşoară Carcinom in situ Carcinom microinvaziv Cancer manifest clinic Timp parcurs (în ani) 7 ANI14 ANI 3 ANI 2,5 ANI (durata medie de supravieţuire din momentul depistării şi în lipsa tratamentulu) EXITUSEXITUS Proporţia leziunilor cu evoluţie progresivă 15%50-60%100% Vârsta 25 ANI 32 ANI 44 ANI 47 ANI Medie

Frotiurile Papanicolau clasa a Ia = citologie absolut normală (absenţa oricăror celule atipice); clasa a II-a = citologie atipică fără semne de malignitate; clasa a III-a = celule sugerând malignitatea, fără ca aceasta să fie evidentă; clasa a IV-a = celule susţinând cu mare probabilitate malignitatea; clasa a V-a = citologie sigur malignă.

Colposcopia I. Aspecte colposcopice normale: A) Epiteliu scuamos (pluristratificat pavimentos) original; B) Epiteliu cilindric (epiteliu columnar); C) Zona de transformare (aria cuprinsă între epiteliul scuamos şi epiteliul cilindric). II. Aspecte colposcopice anormale: A) Zona de transformare atipică sunt modificări sugestive pentru neoplazie); - epiteliu alb ( aceto-alb); - punctaţia – zona focală, în care capilarele apar sub forma unor puncte; - mozaicul – leziune de aspect mozaicat; - hiperkeratoza – apare sub forma unor plăci supradenivelate; - vasele anormale – vascularizaţia anormală. B) Suspiciunea unui cancer invaziv. Aspect suspect colposcopic, nu însă şi clinic.

III. Aspecte colposcopice nesatisfăcătoare Joncţiunea scuamo-cilindrică nu poate fi pusă în evidenţă. IV. Alte constatări colposcopice : A) Cervicovaginitele – hiperemie difuză, vase evidente, uneori ca în punctaţie; B) Erozio vera – denudare, de obicei traumatică, a corionului; C) Epiteliul atrofic – epiteliu scuamos în circumstanţele carenţei estrogenice, cu vascularizaţia evidentă, datorită subţirimii sale; D) Condiloame şi papiloame – leziuni exofitice în interiorul sau în afara zonei de transformare. V. Aspecte colposcopice care sugerează invazia membranei bazale Pledează pentru invazia bazalei: - vasele atipice; - suprafaţa neregulată cu proeminenţe nodulare; - leziunea complexă, întinsă, ascensionată în endocol.

TRATAMENT Opţiuni terapeutice pentru CIN: observaţia ; excizia locală ; electrocauterizarea ; laserterapia; coagularea la rece; criochirurgia; excizia electrochirurgicală; conizaţia; histerectomia.

Patologia cervicală Clasificarea frotiului PAP, cuprinde cinci clase: clasa I: benign; clasa II: inflamator; clasa III: atipie uşoară până la moderată, ce corespunde displaziei de acelaşi grad, respectiv CIN I şi II; clasa IV: atipie severă, ce corespunde displaziei severe sau carcinomului in situ, respectiv CIN III; clasa V: frotiu sugestiv pentru carcinom invaziv. Conduita În funcţie de rezultatul citologiei, există mai multe modalităţi de abordare: 1. PAP normal, fără celule maligne: se repetă anual toată viaţa, sau se repetă anual până la două frotiuri normale consecutive, apoi se repetă din 3 în 3 ani; 2. Inflamaţia severă şi infecţia, fără elemente de atipie, necesită tratamentul corespunzător (frotiul indică de obicei şi eventualul agent specific, de exemplu Gardnerella, Trichomonas, Candida etc.); frotiul se repetă obligatoriu după tratament, la maxim 2-3 luni; 3. Atipiile aşa numite uşoare, nespecifice, necesită doar repetarea frotiului PAP în maxim 4-6 luni; 4. Atipia cu koilocite, fără elemente de neoplazie, necesită repetarea în maxim 4-6 luni; 5. Elemente de displazie uşoară/moderată/severă (CIN I,II,III) sau atipie persistentă sau atipie de semnificaţie necunoscută sau condilomatoză sau carcinom in situ sau carcinom invaziv: colposcopie +biopsie; 6. Celule columnare atipice pe frotiul PAP: - chiuretaj endocervical + biopsie de endometru sau - dilataţie şi chiuretaj fracţionat;

7. Lipsa celulelor endocervicale: urmărire de rutină, cu PAP repetat până într-un an; 8. metaplazie scuamoasă şi/sau hiperkeratoză: proces benign, deci urmărire de rutină. Subliniez recomandarea actuală de a se formula diagnosticul frotiului PAP în aceiaşi termeni histopatologici ca şi în cazul biopsiei, deci tendinţa de realizare a unui limbaj comun pentru aceste investigaţii paraclinice. Biopsia Prezentăm conduita în funcţie de rezultatul biopsiei, corelat cu datele obţinute prin colposcopie: 1. Displazie uşoară (CIN I) = observaţie. 2. Displazie moderată /severă (CIN II sau III), deci inclusiv carcinomul in situ =conizaţie, cu examen histopatologic. Dacă leziunea se limitează la carcinom in situ, conizaţia poate rămâne tratamentul definitiv. Dacă leziunea histopatologică este cancer de la stadiul I în sus, tratamentul este cel recomandat oncologic. 3. Cancer invaziv, de la stadiul I în sus, tratamentul este cel recomandat oncologic.

Factorii de risc cei mai implicaţi sunt: 1) precocitatea debutului vieţii sexuale ; 2) numărul mare de sarcini, în general, şi al naşterilor, în special ; 3) multitudinea partenerilor sexuali ; 4) nivelul socio-economic scăzut ; 5) implicarea (asocierea) HPV. Histopatologie. Cancerele colului uterin sunt, în proporţie covârşitoare, cancere epiteliale : - epitelioame epidermoide : 90-95% din cancerele colului. Se întâlnesc trei forme: cheratinizate ; necheratinizate cu celule mari ; necheratinizate cu celule mici. adenocarcinoame :până la 10% din cancerele colului uterin Forme macroscopice : exofitică (burjonată) ; endofitică (infiltrativă) ; infiltrativ-burjonantă.

Peru, Trujillo Brazilia, Goiania India, Madras Paraguay, Asuncion Columbia, Cali Ecuador, Quito Brazilia, Porto Alegre India, Bangalore Noua Zeelanda, Maori Tailanda, Chiang Mai Canada, Manitoba Costa Rica Filipine, Manila Tailanda, Khon Kaen Franta, Martinica Polonia, Silezia Inferioarn Mali, Bamako Bermude (negrese) India, Ahmedabad Filipine, Rizal Cuba Polonia, Cracovia India, Bombay S.U.A., Los Angeles (hispanice) Portugalia Singapore (chinezoaice) Romania, Cluj S.U.A., New Orleans (negrese) Danemarca Franta,Somme Ungaria, Vas Islanda Elvetia, Neuchatel Marea Britanie, Sco~a Australia (Vest) Slovenia Norvegia Marea Britanie, Anglia ~i Wales S.U.A. SEER (negrese) Puerto Rico Italia, Ragusa Gambia Rusia, Sankt Petersburg China, Tianjin Irlanda (Sud) Spania, Navarra Suedia Franta, Tam Canada (colonii britanice) Italia, Florenta S.U.A., SEER (albe) S.U.A., Los Angeles (albe) Elvetia, Basel S.U.A., Utah Spania, Zaragoza S.U.A., Los Angeles Oaponeze) Finlanda Israel (evreice) Kuweit (kuweitiene) China, Qidong Israel (ne-evreice) Incidenta femei

În prezent, stadializarea acceptată de Federaţia Internaţională a Ginecologilor şi Oncologilor (cu modificările din 1995) se prezintă astfel: TNM (AJC)FIGO Tumoare primară T Tx Tumoarea primară nu poate fi depistată To Fără semne de tumoare primară Tis Carcinom in situ T1 I Carcinom cervical limitat la uter (extensia către corpul uterinnu este luată în considerare) T1a IA Carcinom invaziv preclinic, depistat microscopic T1a1 Ia1 Invazie stromală minimă (microscopică) T1a2 IA2 Carcinom invaziv ce nu depăşeşte 5mm în profunzime sau 7mm în suprafaţă T1b IB Leziune decelabilă clinic, limitată la colul uterin sau leziuni preclinice mai mari decât IA Ib1 Leziuni clinice sub 4 cm IB2 Leziuni clinice mai mari de 4 cm T2 II Carcinom cervical ce depăşeşte uterul fără invazia bazinului sau treimii inferioare a vaginului

T2a IIA Tumoare fără invazia parametrelor T2b IIB Tumoare a colului uterin cu invazia parametrelor T3 III Carcinom cervical ce invadează bazinul şi/sau treimea inferioară a vaginului şi/sau cauzând hidronefroza T3a IIIA Tumoare extinsă la treimea inferioară a vaginului, fără invazia bazinului T3b IIIB Tumoare extinsă la bazin şi/sau cauzând hidronefroză T4 IVA Tumoarea invadează vezica urinară sau rectul şi/sau este extinsă dincolo de pelvis

Limfoganglioni regionali Metastaze la distanţă M (Ganglioni paracervicali M x- metastaze la distanţă hipogastric/ obturatori, iliaci nu pot fi depistate ; comuni, interni şi externi, presacraţi M o- metastaze la distanţă şi sacraţi). absente; N x – ganglionii limfatici nu pot fi M1/IVB- metastaze la dis- depistaţi ; tanţă prezente. N o- absenţa metastazelor ganglionare ; N 1- metastaze limfoganglionare prezente.

Căile de diseminare limfatică sunt: Staţia I ganglioni parametrali; ganglioni paracervicali sau ureterali, situaţi la încrucişarea arterei uterine cu ureterul; ganglioni obturatorii, ce însoţesc vasele şi nervii obturatori; ganglioni hipogastrici, aflaţi pe traiectul venei hipogastrice; ganglioni iliaci externi; ganglioni sacraţi, incluşi de unii autori în staţia II. Staţia II ganglioni iliaci comuni; ganglioni inghinali; ganglioni periaortici

LimfoganglioniDreaptaStângaTotal % Paracervical3332 Obturator Iliac extern medial Iliacextern anterior Iliac extern lateral Hipogastric Iliac comun Total al staţiilor ganglionare implicate Număr total de cazuri 91

Metastaze la distanţă LocalizareNr.de bolnavi cu metastaze % Plămân6921 Ganglioni paraaortici3711 Cavitate abdominală268 Ganglioni supraclaviculari 217 Coloană217 Tract gastrointestinal144 Ficat134 Ganglioni inghinali103 Alte localizări11135

1)Triada de simptome: leucoreea – limforeea. 2)Sângerări de contact – hemoragii profuze. 3)Dureri lombare în micul bazin.

Examinarea pentru evaluarea stadiului cancerului: -Inspecţia vaginului şi colului (valve); -Examen digital vaginal, rectal; -Proba Hrobuc; -Colposcopia; -Biopsia (pinch, chiuretaj endocervical, conizaţia); -Citologia; -Histeroscopia; -Cistoscopia; -Sigmoidoscopia; -Radiografia toracică; -Radiografia scheletului; -Urografia i/v; -Examen baritat; -USG (tridimensională); -RMN (abdomen, pelvis); -Tomografia computerizată (toracică, abdomen, pelvis); -Limfangiografia (ganglioni paraaortici).

INDICAŢIILE TERAPEUTICE ÎN RAPORT CU STADIALITATEA SUNT URMĂTOARELE: Carcinom microinvaziv = în funcţie de profunzimea invaziei stromale se practică: la femei tinere conizaţia sau histerectomia totală simplă; Stadiile I şi II (stadii curabile): - curieterapie, urmată de o pauză de 4-6 săptămâni; - colpohisterectomie lărgită cu limfadenectomie şi anexectomie; - iradiere externă, în circumstanţele invaziei ganglionare, după o altă pauză de 4-6 săptămâni (metastazări ganglionare identificate prin examenul histopatologic al pieselor operatorii); Stadiile III şi IV: - iradiere externă; - iradiere intracavitară; - eventual chimioterapie; - eventual intervenţii chirurgicale paliative = derivaţii urinare sau intestinale; - eventual exenteraţii (evisceraţii) pelviene.

Tratamentul chirurgical ClasaDescriereIndicaţie I Histerectomie extrafascială; incizia ligamentului pubocervical CIN; invazie stromală minimă II Îndepărtarea jumătăţii mediane a ligamentelor sacrate, cardinale şi a treimii superioare a vaginului Carcinom microinvaziv iradiat III Îndepărtarea în totalitate a ligamentelor uterosacrate şi cardinale şi a treimii superioare a vaginului Stadiul I B şi II A IV Îndepărtarea ţesutului pariureteral, a arterei vezicale superioare şi a jumătate din vagin Recidivă centrală, prezervarea vezicii urinare e posibilă V Îndepărtarea ureterului distal şi a vezicii Recidivă locală cu afectarea vezici şi/sau ureterului

StadiulCirurgieRadioterapie I BHisterectomie radicală cu limite vaginale negative şi limfadenectomie bilaterală 5000 c Gy/pelvis la pacientele cu metastaze limfoganglionare pelvine II ALimfadenocolpohisterectomie radicală5000 c Gy/pelvis la pacientele cu metastaze limfoganglionare pelvine II BExenteraţie pelvină –în cazul insuccesului radioterapiei 5000 c Gy/pelvis prin asocierea radioterapiei externe cu brahiterapia IIIExenteraţie pelvină – în cazul insuccesului radioterapiei 6000 c Gy/pelvis prin asocierea radioterapiei externe cu brahiterapia IV Tratamentul individualizat

Tehnici noi de tratament în cancerul de col uterin A) Iradierea intraoperatorie B) Chemoterapia intrarterială C) Oxigenarea hiperbarică D) Asocierea misonidazolului. Hipertermia E) Utilizarea hipertermiei

Вакцину назначали по схеме: после первой инъекции препарат вводили еще дважды через 2 и 6 мес. Затем в течение 30 мес всем женщинам регулярно через равные промежутки времени проводили гинекологическое обследование и лабораторное определение наличия ВПЧ. Vaccina Gardasil

Incidenţa carcinoamelor in situ – 0,026%, iar a carcinoamelor invazive – 0,02- 0,04%. Displaziile cervicale depistate pe parcursul sarcinii nu vor fi tratate. Este necesară supravegherea lor citologică şi colposcopică. Conizaţia diagnostică va fi practicată ori de câte ori este suspectat un carcinom invaziv.

-în carcinoamele in situ şi microcarcinoame (cu invazie în profunzime mai mică de 3 mm) – tratamentul după naştere. -în carcinoamele cu invazie limitată (3-5 mm în profunzime) – se acceptă sarcina până la termen, fără riscul progresiei accelerate a neoplaziei. La termen se practică operaţia cezariană, în continuare histerectomia lărgită cu limfadenectomie. -dacă vârsta gestaţională este mai mică de 10 săpt. în momentul depistării unui cancer invaziv al colului uterin, tratamentul va fi instituit fără nici o întârziere. Se practică iradierea externă a pelvisului, pe parcursul radioterapiei survine – avortul spontan.

-După săptămâni – la dorinţă femeia doreşte copilul cu orice risc, se amână aplicarea tratamentului. Tratamentul amânat nu trebuie să depăşească 4-12 săptămâni. Când fătul este matur – operaţie cezariană ( se poate practica histerectomia radicală cu limfadenectomie). La 4 săpt. după cezariană – radioterapia. -Când cancerul de col este depistat la termen – naşterea pe cale vaginală, după 4 săpt. – radioterapia.