ANGINA PECTORALA INSTABILA SI INFARCTUL MIOCARDIC FARA SUPRADENIVELARE DE SEGMENT ST Profesor universitar, doctor habilitat Liviu Grib

AP instabilă recent apărută, de novo agravată (crescendo) precoce postinfarct spontană (Prinzmetal)

AP Prinzmetal 1959 Prinzmetal vasospasm, tonusului vasomotor coronarian coronare afectate, normale pts mai tineri, FR angina pectorală, ECG, aritmie, sincope testul cu ergonovină, hiperventilaţie, acetilholina nitraţi, antagonişti Ca PCI, CABG-contraindicate la spasm izolat fără asocierea plăcii de aterom aspirina – ar putea accesele (inhibă prostaciclina) prazosina – ar putea fi efectiv ( blocant) IEC-neefective Β blocante – efect variabil

Angina instabilă (AI) şi infarctul miocardic fără supradenivelare de segment ST (non ST elevation myocardial infarction – NSTEMI), fac parte din continuul sindroamelor coronariene acute (SCA) care variază de la angina progresivă de efort la angină postinfarct. Prezentarea clinică a sindroamelor coronariene acute fără supradenivelare de segment ST (non ST elevation coronary syndromes –NSTE-ACS) poate fi insidioasă, NSTEMI fiind diferentiat de AI prin prezenţa nivelurilor serice crescute ale biomarkerilor cardiaci. Angina pectorală instabila

EPIDEMIOLOGIE Din registrele nationale si trialurile publicate, a reiesit ca incidenta anuala a spitalizarilor pentru NSTE- ACS se ridica la 3/1000 locuitori; nu sunt insa aprecieri clare pentru intreaga Europa deoarece nu exista o centralizare a statisticilor. Oricum, incidenta bolii variaza larg in tarile europene, cu un gradient vest-est semnificativ, ratele cele mai ridicate de incidenta si mortalitate inregistrindu-se in Europa Centrala si de Est. Desi mortalitatea intraspitaliceasca a pacientilor cu STEMI este mai mare decit a celor cu NSTE-ACS (7% vs. 5%), la 6 luni ea devine practic aceeasi (12% vs. 13%)2,3, cele doua entitati fiind considerate in fapt,,frati la fel de periculosi.

DATE DEMOGRAFICE In comparatie cu STEMI, pacientii cu AI/NSTEMI sunt: -mai virstnici, -au o prevalenta mai mare a factorilor de risc cardiovascular si a comorbiditatilor (de exemplu, diabet zaharat, hipertensiune, hipercolesterolemie) si -au o probabilitate mai mare de a avea in antecedente IM sau proceduri de revascularizare (de exemplu, interventii coronariene percutane (PCI) sau chirurgie de by-pass aorto- coronarian). Virsta si prezenta comorbiditatilor multiple reprezinta explicatia pentru care pacientii cu AI/NSTEMI au frecvent o afectare coronariana mai difuza, cu leziuni multiple, adesea cu caracter instabil, motiv pentru care de altfel prognosticul la distanta este rezervat.

FIZIOPATOLOGIE Fiziopatologia SCA consta intr-o interactiune complexa intre: -ruptura placii de aterom, -activare plachetara si formare a trombului, -disfunctie endoteliala, -vasospasm si -remodelare vasculara. Ateroscleroza este o boala cronica, multifocala, imunoinflamatorie, fibroproliferativa care afecteaza arterele de marime medie si arterele mari, si se datoreaza in principal acumularii de lipide. Aceasta nu are o evolutie continua, liniara, ci mai degraba este o boala cu faze alternative de stabilitate si instabilitate. Asa cum este cunoscut, AI, NSTEMI si STEMI au in comun ca eveniment declansator destabilizarea placii de aterom (fisura sau ruptura acesteia).

AI. Procese patofiziologice fisurarea plăcii de aterom obstrucţia dinamică (Prinzmetal) obstrucţie mecanică progresivă ( plăcii de aterom) inflamaţie şi/sau infecţie AI secundară

AI. Patogenie fisura plăcii de aterom sângele pătrunde în interiorul fisurii activarea plachetară formarea trombusului plachetar intramural tromboza incompletă AI sau IM fără elevarea ST tromboza completă IM cu elevarea ST

AI. Spasmul şi vasoconstricţie coronariană inclusiv în vecinătatea plăcii de aterom endoteliul vascular modulează tonusul coronarelor vasodilatatoare – NO, prostaciclina, bradichinina vasoconstrictoare – tromboxan, endotelina în ateroscleroză un răspuns exagerat sau inadecvat la stimuli spasmul poate fi mediat şi prin stimularea adrenergică (Prinzmetal)

FIZIOPATOLOGIE Mecanismul de producere a trombului este amorsat de activarea plachetara prin intermediul glicoproteinei (GP) IIb/IIIa de pe suprafata plachetelor care sufera modificari conformationale, facilitind activarea si agregarea plachetara in continuare. În AI mecanismul este cel mai frecvent obstructia incompleta a lumenului arterial, suferinta ischemica instalindu- se la nivelul zonei subendocardice, cea mai vulnerabila in conditiile particularitatilor de irigare a miocardului dinspre epicard spre endocard. Alaturi de destabilizarea uneiplaci de aterom exista si alti factori care pot precipita AI. Acest lucru se poate produce ca urmare a unui dezechilibru intre necesarul si aportul de oxigen la nivel miocardic, cum se intimpla la pacientii cu boala coronariana stabila, care asociaza factori ce determina cresterea necesarului de oxigen (tahicardie, hipertensiune severa, hipertiroidie, febra, sau sepsis) si scaderea aportului de oxigen (anemie sau hipoxemie).

Cascada ischemică apariia evenimentelor în cursul ocluziei coronariene transitorii

Modificările precoce produse de ischemie la nivel morfo-funcional

DIAGNOSTIC Suspiciunea de diagnostic se ridica pe baza prezentarii clinice, testele ECG i de laborator confirmind sau infirmind suspiciunea initiala. Acest lucru se realizeaza prin documentarea ischemiei miocardice (eventual cresterea biomarkerilor cardiaci, tulburari noi de cinetica parietala VS, evidentierea leziunilor aterosclerotice la nivelul arterelor coronare).

SEMNE ŞI SIMPTOME Angina poate fi de novo, agravata sau postinfarct miocardic. Senzaia de presiune sau greutate retrosternala (,,angina) poate să iradieze in bratul sting, git sau mandibular, care poate fi intermitenta sau persistenta. Durerea toracica in comparatie cu angina stabila, este mai prelungita (>20min), frecvent necesitind mai multe doze de nitroglicerina sau perioade mai lungi de repaus pentru ameliorare. Prezentarile atipice apar de regula la pacientii tineri (25-40 ani) si virstnici (>75 ani), la femei, diabetici, sau bolnavi cu insuficienta renala cronica sau dementa. AI si NSTEMI nu pot fi diferentiate numai pe baza caracteristicilor durerii toracice sau a modificarilor ECG. Singura metoda de diferentiere este evidentierea necrozei miocardice prin dozarea biomarkerilor cardiaci.

EXAMEN CLINIC Examenul clinic singur este insuficient pentru diagnosticul de AI. Pot fi prezente semne de: -insuficienta cardiaca (zgomot 3, raluri de staza, presiune venoasa jugulara crescuta) sau -boala arterial periferica (de exemplu, sufluri la nivelul arterelor carotide, femurale, renale), indicând o necesitate mai mare de ECG si ale biomarkerilor cardiaci – criterii pentru stratificarea riscului si triajul precoce al acestor pacienti (tabelele 1 si 2).

Tabelul 1. Clasificarea Braunwald a anginei instabile ClasaCaracteristici IAngina de effort -cu debut recent, severa sau cu evolutie rapida -angina cu durata<2 luni -angina mai frecventa -angina la effort mai mic decit anterior Fara angina de repaus in ultimele 2 luni IIAngina de repaus, subacuta -angina de repaus in ultimele 2 luni dar nu in ultimele 48 de ore IIIAngina de repaus, acuta -angina de repaus in ultimele 48 de ore Circumstante clinice A B C Angina instabila secundara Cauzata de patologii non-cardiace, precum anemia, infectia, tireotoxicoza sau hipoxemia. Angina instabila primara Angina instabila postinfarct In primele 2 saptamini de la un infarct miocardic documentat

Modele de diagnostic Cardiopatie ischemică. Angina pectorală instabilă (agravată) Cardiopatie ischemică. Angina pectorală instabilă, clasa I B Cardiopatie ischemică. Angina pectorală instabilă, clasa III C

Tabelul 2. Stratificarea riscului la pacientii cu angina instabila Risc inalt Risc intermediar Risc scazut -accentuarea simptomelor ischemice in ultimile 48h -angina de repaus(>20 minute) -insuficienta cardiaca congestiva (galop S3, edem pulmonar, raluri) -functie redusa a VS cunoscuta -hipotensiune -suflu de recurgitare mitrala nou sau mai accentuat -IM in antecedente, boala arteriala periferica sau cerebrovasculara -durere toracica(>20min) care cedeaza -angina de repaus(>20min sau cedeaza la repaus sau la NTG sublingual) -angina nocturna -angina severa, cu debut recent, in ultimile 2saptamini cu probabilitate moderata sau mare de BAC -angina cu durata mai mare sau frecventa de aparitie mai mare -angina ce apare la eforturi mai mici decit anterior -angina cu debut recent(intre 2saptamini si 2luni) -virsta >75 de ani -probabilitate moderata sau inalta de BAC -modificari difuze de segment ST pe ECG(>0,5-1 mm) -bloc de ramura, nou sau presupus a fi nou -tahicardie ventriculara sustinuta -virsta >70 de ani -modificari ale undei T -unde Q patologice sau subdenivelare ST(<1mm) in mai multe derivatii -ECG normal sau nemodificat -biomarkeri cardiaci pozitivi(in mod tipic CK-MB, troponina T, sau troponina I) -crestere usoara a nivelului CK-MB, troponinei T, troponinei I(de exemplu, TnT 0,01 dar <0,1ng/ml) -biomarkeri cardiaci normali BC-boala coronariana; ECG-Electrocardiograma; RM-Recurgitare mitrala; NTG-Nitroglicerina.

Indicatorii clinici de risc crescut în AI/NSTEMI 1.Istoric Vârsta > 70 ani DZ Angina postinfarct Antecedente de boli ale vaselor periferice Antecedente de boli cerebrovasculare 2. Prezentare clinică Braunwald cl. II sau III (angină de repaus acută sau subacută) Braunwald cl. A (secundară) IC sau hipotensiune, aritmii ventriculare 3. ECG Devierea ST 1mV Inversarea undei T > 0,3 mV Bloc de ram stâng 4. Markeri cardiaci Creşterea troponinei T sau I sau fracţie MB a creatinkinazei Creşterea proteinei C reactive sau a leucocitelor Creşterea peptidelor natriuretice tip B Creşterea ligandului CD 40 Creşterea glucozei sau a hemoglobinei A 1c; creşterea creatininei Angiograma Trombus; patologie trivasculară; fracţie de ejecţie redusă

AI. Modificări ECG absentează subdenivelare ST supradenivelare ST modificarea T

EXPLORARI PARACLINICE. ECG Modificarile de segment ST si cele ale undei T pot fi indicatori ai bolii ateroslerotice coronariene instabile. Electrocardiograma initiala poate ajuta la stratificarea riscului la pacientii cu AI.Conform ghidurilor actuale, aceasta ar trebui realizata in 10 minute de la prezentarea in departamentul de urgenta. In AI/NSTEMI modificarile ECG sunt: subdenivelare de segment ST, supradenivelare tranzitorie de segment ST si inversarea undei T, (Undele T negative reprezinta cele mai putin specific modificari ECG in SCA. Totusi, undele T negative nou aparute, adinci, simetrice>2 mm in derivatiile precordiale la pacientii cu AI frecvent corespund ischemiei acute, de obicei in asociere cu o stenoza severa proximala de artera descendenta anterioara (ADA).)

EXPLORĂRI (continuare). ECG Pacientii cu subdenivelare de segment ST au un risc mai crescut de a dezvolta evenimente cardiace ulterioare in comparatie cu cei cu inversiuni ale undeiT(>1 mm) in derivatiile cu unde R predominante, care la rindul lor sunt la un risc mai mare in comparatie cu cei cu electrocardiograma normal la internare. In cele mai multe cazuri, electrocardiograma standard in 12 derivatii poate preciza teritoriul miocardic afectat, dar ischemia in teritoriul arterei circumflexe in mod particular, poate,,scapa fiind necesara inregistrarea extremelor drepte – derivatiile V4R si V3R, ca si a derivatiilor V7-V9. Blocurile de ramura tranzitorii apar ocazional in timpul atacurilor ischemice. Este utila monitorizarea continua ECG cu 12 derivatii a segmentului ST avind in vedereca 15-30% din pacientii cu NSTE-ACS prezinta episoade tranzitorii de modificare a segmentului ST, predominant subdenivelari, cu un risc crescut de informatii prognostice independent de ECG de repaus, troponine si alti parametri clinici.

EXPLORĂRI. Enzimele cardiace. Troponinele au sensibilitate si specificitate crescute fiind biomarkerii cardiaci preferati pentru diagnostic si ar trebui recoltate la toti pacientii care se reprezinta cu sindrom coronarian acut. Nivelurile serice ale troponinelor I si T cresc tipic in 3-12 h dupa necroza miocardica, ramin crescute un timp mai indelungat decit CK (10-14 zile) si nu coreleaza bine cu extinderea leziunii miocardice. În cazul NSTE-ACS, troponinele au o semnificatie prognostica importanta (asociaza o probabilitate mai mare de boala multivasculara, cu leziuni coronariene cu risc inalt si tromb intracoronarian vizibil la angiografie), nivelurile mai crescute fiind asociate cu un prognostic mai prost.

Enzimele cardiace (continuare). Creatinkinaza (CK). Creatinkinaza si izoenzima MB a CK sunt printre cei mai folositi markeribiochimici pentru evaluarea pacientilor cu sindroame coronariene acute. Se recomanda masurarea lor seriat, la interval de 6-8 ore in primele 24 de ore. CK total prezinta virful enzimatic la de ore de la debutul simptomelor iar CK-MB atinge nivelul de virf la ore de la debutul simptomelor. Cresteri ale nivelului CK total si nivelului CK-MB pot apare si in conditii non-ischemice precum pericardita, leziunile muschilor scheletici si insuficienta renala.

Alti markeri biochimici. Noi markeri biochimici sunt in studiu pentru a ajuta la imbunatatirea stratificarii riscului si a alegerii terapiei adecvate in SCA. Astfel, hemoglobina A1c etc. (tabelul 3). Tipuri de markerExemple Markeri de necrozaTroponina Inflamatie-hs-PCR, mieloperoxidaza, proteina A plasmatica asociata sarcinii, ligandul solubil CD-40, interleukina 6 Stres hemodinamic sau activare neurohormonala -peptidul natriuretic cerebral(BNP), fragmentul N-terminal al pro-peptidului natriuretic cerebral Afectare renala-NT-proBNP clearence-ul creatininei, cystatin C, NGAL Context bioumoral particular, injurie vasculara -fibrinogen, agregabilitate plachetara Ateroscleroza accelerate-hemoglobina A1c Multi dintre acesti biomarkeri s-au dovedit factori independenti de risc in NSTE-ACS. Pe masura ce numarul biomarkerilor disponibili continua sa creasca, din ce in ce mai multe studii sunt efectuate pentru a evalua utilitatea abordarii de tip multimarker (combinatii ale markerilor individuali, eventual din clase diferite).

Ecocardiografia La pacientii cu SCA, ecocardiografia poate fi utila in evidentierea tulburarilor de cinetica segmentara corelate cu ischemia miocardica acuta. Totusi, portiuni mici de miocard ischemic pot fi insuficiente pentru a produce tulburari de cinetica evidentiabile ecocardiografic. In plus, aceste tulburari de cinetica pot fi tranzitorii si vizualizate numai in timpul ischemiei acute. Tulburarile noi de cinetica nu pot fi uneori diferentiate de cele preexistente (necunoscute).

Teste de stres neinvazive Mult timp s-a crezut ca testele de stres sunt contraindicate la pacientii cu AI din cauza temerii unei ocluzii acute in conditiile cresterii lucrului mecanic al inimii in prezenta unor placi instabile. Pacientii ci risc scazut sau intermediar, care nu prezinta durere de cel putin 12-24h si, care nu au semne de insuficienta cardiaca, pot fi supusi testelor functionale in siguranta. În grupul pacientilor cu risc intermediar intra cei cu virsta>70 de ani, niveluri usor crescute ale biomarkerilor cardiaci (de exemplu troponina T>0,01ng/ml dar <0,1ng/ml), modificari ale undei T, unde QS patologice sau subdenivelari minime ale segmentului ST in repaus (<1mm) pe ECG. Testul de efort efectuat precoce are o inalta valoare predictiva negativa. Parametrii care reflecta performanta cardiaca ofera cele mai bune informatii prognostice. Dacă pacientii nu pot face effort fizic, pot fi realizate teste de stres farmacologic cu dobutamina sau dipiridamol.

Coronarografia. Spre deosebire de pacientii cu STEMI, la care deschiderea vasului constituie un obiectiv prioritar in fereastra de timp terapeutica, explorarea invaziva in AI/NSTEMI se adreseaza in special pacientilor cu risc inalt, la care datele neinvazive sugereaza un teritoriu la risc de dimensiuni intinse sau leziuni multicoronariene (instabilitate hemodinamica, modificari electrice, crestere enzimatica, insuficienta mitrala, istoric de revascularizare, diabet etc.). Aceste date vor impune de altfel si urgenta cu care exploatarea invaziva trebuie efectuata. Pacientii cu risc initial scazut, dar la care testele de provocare indica prezenta unei cantitati importante de miocard aflate la risc ischemic, ar trebui de asemenea supusi explorarii invazive.

Alte metode imagistice Angiografia coronariană prin CT si imagistica prin rezonana magnetică sunt metode testate în momentul actual în studii clinice ca alternative imagistice pentru evaluarea pacienilor cu probabilitate pre-test scăzută de boală coronariană care se prezintă cu simptomatologie sugestivă pentru angina instabilă.

STRATIFICAREA RISCULUI CLINIC Stratificarea riscului pacientilor cu AI/NSTEMI, incepe de la primul contact cu medicul. Numeroase sisteme de scor au fost propuse pentru a facilita evaluarea riscului si pentru a ghida tratamentul pacientilor cu NSTE-ACS. Este important de subliniat faptul ca aceste sisteme de scor pot fi utilizate terapii invazive precoce in comparatie cu o abordare mai conservatoare. Sistemul de clasificare propus de Braunwald stratifica riscul pacientilor care se prezinta cu AI in functie de caracteristicile anginei si circumstantele in care apare aceasta (tabelul 2).

De-a lungul timpului s-au folosit diversi algoritmi de stratificare, dintre care cei mai importanti (validati in trialuri clinice si registre) sunt: Scorul TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction(TIMI) (tabelul 4) Parametrii folositi: -virsta>65 de ani -prezenta a mai mult de 3 factori de risc cardiovascular -stenoza coronariana>50% in antecedente -modificari ale segmentului ST pe ECG de la prezentare -mai mult de 2 episoade anginoase in ultinele 24h -utilizarea aspirinei in ultimele 7 zile -niveluri crescute ale biomarkerilorcardiaci Scor Incidenta deceselor, IM nou sau recurent, ischemiei recurente ce necesita revascularizare 0/ /7 4,7% 8,3% 13,2% 19,9% 26,2% 40,9%

Scorul PURSUIT (Platelet Glycoprotein Iib/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy) şi Scorul GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) (tabelul 5). Categorie de risc Scor Decese intraspitalicesti(%) Risc scazut Risc intermediar Risc inalt < >140 <1 1-3 >3 Categorie de risc ScorDecese la 6 luni dupa externare(%) Risc scazut Risc intermediar Risc inalt < >118 <3 3-8 >8 Toate folosesc diferite variabile clinice si paraclinice cu scopul de a identifica pacientii la risc crescut, care pot beneficia de revascularizare miocardica precoce.

AI. Diagnostic diferenţial 1.sindrom coronarian acut 2.modificări ST (absentează, pot fi tranzitorii) 3.modificări T (absentează, pot fi prezente) 4.troponime – nemodificate (!)

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL AI ramine un dignostic predominant clinic si are la baza prezenta durerii toracice cu caracterele particulare ale acesteia. Este foarte important de stabilit daca aceasta sau simptomele de la prezentare sunt cauzate de un sindrom coronarian acut rezultat al bolii coronariene obstructive. Este esentiala excluderea altor diagnostice (tabelul 6) al unor afectiuni care: -se prezinta cu durere toracica, si care prezinta urgente amenintatoare de viata (precum disecatia de aorta, pneumotoraxul sau embolia pulmonara) sau -pot mima durerea angioasa cum sunt costocondrita, pneumonia, pericardita, afectiuni ale stomacului si esofagului, dureri musculare sau de perete toracic, spondiloza cervicala, anxietatea, urgentele hipertensive, tireotoxocoza, infectiile sistemice, -precum si alte cauze de ischemie miocardica si angina instabila secundara.

Tabelul 6. Conditii cardiace si non-cardiace care pot simula sindromul coronarian acut fara supradenivelare de segment ST Cardiace Miocardita Pericardita Miopericardita Cardiomiopatia Boli vasculare Sd. Tako-tsubo Pulmonare Embolia pulmonara Infarctul pulmonar Pneumonia Pleurita Pneumotoraxul Hematologice Anemia Vasculare Disectia aortica Anevrismul aortic Coarctatia de aorta Boli cerebrovasculare Gastrointestinale Spasm esofagian Esofagita Ulcer peptic Pancreatita Colecistita Ortopedice Discopatia cervicala Fracturile costale Injuria musculara/inflamatia Costocondrita

AI. Obiectivele tratamentului stabilizarea leziunii coronariene acute tratamentul ischemiei reziduale stoparea şi prevenirea trombozelor reducerea necesităţii miocardului în O2 iniţierea profilaxiei secundare de lungă durată

AI. Măsuri generale monitorizare ECG repaos la pat confort psihoemoţional oxigenoterapie analgezie tratament specific

TRATAMENT Pacientii cu AI/NSTEMI cu risc mare necesita monitorizare continua in unitatea coronariana. MASURI GENERALE se poate face doar daca pacientul este stabil, fara durere retrosternala pentru cel putin ore sau dupa revascularizare. Oxigenoterapia este frecvent folosita la acesti pacienti, desi utilitatea ei nu este documentata. De aceea este indicata administrarea oxigenului numai la pacientii care prezinta cianoza, raluri de staza extinse sau saturatie in O2 sub 90%. Ameliorarea durerii este unul dintre scopurile imediate ale terapiei si se realizeaza prin administrarea de nitrati si beta- blocante, iar in cazul ineficientei acestora se poate asocia sulfat de morfina 1-4 mg i.v. in absenta contraindicatiilor (hipotensiune, alergie).

TRATAMENTUL MEDICAL Ordinea prioritatilor in tratamentul medical: 1.terapia anticoagulanta cu heparina nefractionata, heparina cu greutate moleculara mica ( HGGM), inhibitori directi ai trombinei sau inhibitori ai factorului Xa, 2.terapia antiplachetara, 3.tetapia antianginoasa cu nitrati si beta-blocante, 4.inhibitori de glicoproteina IIb/IIIa la pacientii cu risc crescut sau care sunt supusi PCI precoce.

AI. Tratament 1.Nitraţi 2.Beta blocante 3.Antagonişti de Ca (Prinzmetal) 4.Antiagregante aspirina clopidogrel / ticlopidina inhibitori GP IIb / IIIa 5. Anticoagulante heparina LMWH hirudina, lepirudina, bivalirudina 6. PCI, CABG

Nitratii Desi nu exista sufieciente trialuri clinice randomizate, nitratii raman o componenta importanta in tratamentul pacientilor cu dureri toracice si AI. Nitroglicerina sublingual tablete cu spray (0,4 mg) ar trebuii administrată imediat in mod repetat la fiecare 5 min(de 3 ori) pentru ameliorarea durerii anginoase. Daca angina persista, poate fi initiate nitroglicerina intravenous (10-20ug/min), care poate fi usor titrate (cresterea cu 5-10 ug/min la fiecare 5-10 min)ptr a cupa durerea anginoasa. Trebuie sa se tina cont de faptul ca poate provoca hipotensiune accentuate. !!!Toleranta la nitrate este dependenta de doza si intervalul de administrare si poate apare in 24 de ore de la initierea tratamentului, necesitind doze mari de nitrati. Dupa ce simptomele sunt controlate, schimbarea administrarii intravenoase cu torme orale sau topice, care permit intervale nitrate-liber, pot limita fenomenul de toleranta. Contraindicatiile nitratilor sunt hipersensibilitatea cunoscuta la nitrate, hipotensiunea.

AI. Nitraţi vasodilatatori endotelium–indepenti vasodilataţie coronariană reducerea cerinţelor miocardului în O2 efectul mai tardiv venodilataţia s/l tab sau spray (0,3–0,6 mg) x 3 prize i/v perfuzie: 5–10 mg/min, apoi la fiecare 3-5 min 10 mg/min; max. – 200 mg/min. obiective: reducerea simptomelor; TA<100 mg Hg contraindicaţii: hipotensiune, viagra 24–48 ore per os: 1) dacă durerea a dispărut 2) pot înlocui i/v dacă durerea nu a fost 12 – 24 ore

Beta blocantele Beta-blocantele pot ameliora ischemia miocardica prin: scaderea necesarului de oxigen miocardic. intermediul efectelor lor asupra tensiunii arteriale. intermediul efectelor lor asupra frecventei si contractilitatii cardice. Tintele terapeutice sunt frecventa cardiaca de repaus intre batai/min si cuparea durerii anginoase. Sunt folosite de regula beta- blocante cardioselective (de ex, metropolol, atenolol, bisoprolol, betaxolol) pentru a minimiza efectele adverse. Pactientii in criza de durere anginoasa sau cu hipertensiune persistenta, pot fi initial tratati cu beta-blocante intravenous. Metoprololul poate fi administrat intravenous crescind doza cu cite 5 mg la fiecare 5-10 min pina se obtine alura ventriculara si tensiunea arteriala dorita. Terapia orala cu metropolol poate fi inceputa cu mg la fiecare 6-12 ore si poate fi modificate ulterior in functie de tinta terapeutica. Contraindicatiile terapiei beta-blocante sunt reprezentate de blocul antrio-ventricular avansat, bronhospasm active,socul cardiogen, hipotensiune, bradicardia de fond si insuficienta cardiaca congestive.

AI. Beta blocantele Reduce apariţia IM, recurentele de ischemie in IMA- mărimea IM, reinfardizarea, mortalitatea la toţi pacienţii dacă ischemia şi durerea continuă β blocante i/v selectarea β blocantului: farmacocinetica, costul, familiarizarea medicului nu de dorit: blocante cu ASI atenolol 5-10 mg i/v bolus, apoi 100 mg/zi metoprolol 5 mg i/v bolus 3 ori peste 2-5 min; apoi 50 mg x 2/zi 100 mg x 2/zi esmolol: la pacienţi cu posibile contraindicaţii, 0,5 mg/kg/min i/v, apoi 0,05 mg/kg/min i/v perfuzie. Doza de încărcare poate fi repetată contraindicaţii: bradicardie, bloc AV gr. II-III, hipotensiune persistentă, edem pulmonar, istoric de bronhospasm

Blocantele canalelor de calciu Blocantele canalelor de calciu au mai multe mecanisme de actiune: -vasodilatatie. -scaderea conducerii atrio-ventriculare. -effect cronotrop. -inotrop negativ. !!! O meta-analiza a trialurilor cu blocante de canale de calciu la pacientii cu AI nu a aratat nici un affect asupra mortalitatii sau IM non- fatal, desi nifedipina cu durata scurta de actiune, a crescut riscul de IM sau angina recurenta in comparative cu metropololul. Diltiazemul poate reduce incidenta evenimentelor nefaste la pacientii cu AI, cu exceptia pacientilor cu disfunctie de VS sau semen de congestie pulmonara la examenul clinic, la care efectul inotrop negative poate fi deletoriu.

Tabelul 7. Recomandari de tratament la pacientii cu SCA fara supradenivelare de STE Clasa de recomandare Nivel de evidenta ASPIRINAIC CLOPIDOGREL (doza de incarcare 600mg cit mai precoce) IC CLOPIDOGREL ( 9-12 luni dupa PCI) IB PRASUGRELIIaB TICAGRELORIB Inhibitorii de GP IIb-IIIa la pacintii cu dovada de tromb masiv intracoronarian ABCIXIMABIB EPTIFIBAFIDAIIaB TIROFIBANIIaB Inhibitorii de GP IIb-IIIa inainte de PCI IIIB

Agenti antiplachetari Aspirina are un efect semnificativ pe mortalitatea in AI, fapt demonstrat in citeva mari trialuri clinice in care au fost utilizate doze variind intre 75 si 325 mg/zi. administrarea de aspirina reduce cu 46% rata de evenimenta vasculare aspirina blocheaza calea ciclooxigenazei producatoare de tromboxan A2. debutul efectului antiplachetar este destul de rapid efectul antiagregat este de lunga durata, intre 7 si 10 zile. ea trebuie imediat ce pacientul se prezinta cu ACS. doza initiala, sa fie de mg de aspirina fara acoperire enterica. !!!!Pacinetilor cu alergie sau intoleranta la aspirina li se va administra clopidogrel. Ulterior doza zilnica pentru preventie secundara este de mg.

AI. Aspirina blocarea sintezei TxA2 din trombocite > 50% riscul morţii sau IM în AI 75–1300 mg/zi beneficiul demonstrat 160 mg – doza minimă iniţială recomandată 325 mg – doza medie Recomandări: doza iniţială 162–325 mg, apoi 75–81 mg/zi rezistenţa la aspirină – 5–8% Contraindicaţii: alergie documentată, sângerare activă, boli cunoscute ale trombocitelor alternativa - clopidogrel

Tienopiridine (ticlopidina si clopidogrel) Ticlopidina si clopidogrelul inhiba agregarea plachetara indusa de adenozin difosfat (ADP). In comparatie cu placebo, ticlopidina reduce riscul de IM sau deces la 6 luni la pacinetii cu AI intr-o proportie asemanatoare aspirinei. o Clopidogrelul are un debut mai rapid al actiunii cind doza este de 300 mg, o detectarea activitatii antiplachetare la 2 ore de la administrare. o Clopidogrelul este preferat datorita efectului antiplachetar rapid. o efecte adverse grave putine. o Doza de incarcare conventionala cu Clopidogrel este de 300 mg. o Doza de mentinere pentru Clopidogrel este de 75 mg.

AI. Clopidogrel. Ticlopidina inhibă acţiunea receptorilor adenosin difosfat a trombocitelor agregarea trombocitelor, timpul de sângerare, viscozitatea Clopidogrel: 300 mg în 1 zi, apoi - 75 mg/zi (efect peste 4-6 ore) doza iniţială de 75 mg efect peste 3-5 zile doza iniţială 600 mg efect peste 2 ore Ticlopidina primele 2 zile-1000 mg/zi, apoi 500 mg/zi Ticlopidina: efecte secundare mai frecvente (neutropenie, purpură trombolică, trombocitopenie) Ticlopidina. Recomandări: cure scurte (2-3 săptămâni) cu monitorizarea sângelui la 2 săptămâni

AI. Clopidogrel CURE ( pts) – angina instabilă PCI-CURE (2658 pts) – angioplastie în caz de intoleranţă la aspirină alternativa la aspirină, este mai eficaci efect mai benefic în caz de administrare combinată (As+Cl) tratamnet timp de 1-9 luni după PCI – tratament minim 1 lună

Antagonisti de glicoproteina IIb/IIIa plachetara. Mecanism. Agregare plachetara necesita activarea receptorilor glicoproteici (GP) IIb/IIIa de pe suprafata plachetelor, care leaga molecule de fibrinogen permitind legarea incrucisata a acestora, realizind astfel formarea trombusului. Blocarea receptorilor GP IIb/IIIa inhiba agregarea plachetara si formarea trombusului. Beneficiul inhibitorilor de GP IIb/IIIa a fost demonstrate la pacientii supusi PCI.

AI. Inhibitori GP II b/IIIa inhibă etapa finală de agregare plachetară inhibă toate stimulările ce cauzează agregarea (trombina, ADP, colagen, serotonina) abciximab, eptifibatide, tirofiban în grupul cu risc înalt ( ST, DZ, troponime)

Abciximabul inhiba agregarea plachetara pentru mai multe zile dupa intreruperea perfuziei. Eptifibatida este un inhibitor de peptide ciclice. derivat din venin de sarpe. debut rapid al actiunii. timp de injumatatire foarte scurt. Abciximabul a fost studiat la pacientii cu AI care au fost supusi angioplastiei coronariene percutane transluminale cu risc crescut si s-a observat o scadere a evenimentelor ischemice majore (12,8% pentru placebo versus 4,8% pentru abciximab p=0,012) la 30 zile, in primul rind prin scaderea ratei de mortalitate sau IM.

Recomandari pentru utilizarea inhibitorilor de GP IIb/IIIa conform ghidului european pentru managementul pacientilor cu AI/NSTEMI sunt: inhibitorii de GP IIb/IIIa trebuie asociati cu medicamente anticoagulante (I-A) pacientilor situati la risc inalt care nu au primit tratament cu inhibitorii de GP IIb/IIIa si care au fost supusi PCI, abciximabule este indicat imediat dupa angiografie (I-A) Selectarea combinatiei agentilor antiplachetari si anticoagulanti trebuie facuta in corelatie cu riscul de evenimente ischemice si hemoragice (I-B) La pacientii situati la risc intermediar-crescut, si in mod particular la pacientii cu nivel crescut al troponinelor, subdenivelare de segment ST sau pacientii diabetici, atit eptifibatida cit si tirofibanul in tratamentul precoce, sunt recomandate in asociere cu terapia antiplachetara orala (IIa-A). Pacientii care au primit tratamentul initial cu eptifibatida sau tirofiban inainte de angiografie, trebuie mentinuti pe aceeasi terapie in timpul si dupa PCI (IIa-B). Utilizarea eptifibatidei sau tirofibanului este mai putin clara (IIa-B). Bivalirudina poate fi folosita ca o alternativa la inhibitorii de GP IIb/IIIa plus heparina nefractionata /heparine cu greutate moleculara mica (IIa-B) Cind anatomia coronariana este precizata iar pacientul are indicatie de PCI in primele 24 h, abciximabul este mai sigur.

Anticoagulantele Exista un numar mare de terapii anticoagulante disponibile pentru utilizarea in NSTE-ACS incluzind: 1. heparina nefractionata. 2. HGGM. 3. inhibitori directi ai trombinei. 4. inhibitori de factor Xa. Toti pacientii cu AI/NSTEMI ar trebui sa primeasca o forma de anticoagulant asociat terapiei antiplachetare. Heparina nefractionata (HNF) in combinatie cu aspirina reduce incidenta evenimentelor ischemice la pacientii cu AI, asocierea lor reducind incidenta deceselor si a IM non-fatal cu 33% comparativ cu aspirina administrata singura. HNF i.v poate fi folosit ca anticoagulant la pacientii cu NSTE-ACS care sunt tratati fie interventional, fie conservativ, daca nu este contraindicata (tabelul 8.)

AI. Heparina reduce decesul, IM tradiţional 5000 u i/v bolus, apoi 1000 u/oră recomandări: 60 u/kg i/v bolus, apoi 12 u/kg/oră perfuzie i/v (doze ajustate la greutate) APTT (timpul parţial al tromboplastinei activate) 1,5 – 2 faţă de control; sec. control fiecare 6 ore până la selectarea dozei (6, 12, 24 ore) apoi la fiecare 12 – 24 ore

AI. Heparina cu masa moleculară joasă inhibă factorul Xa şi factorul IIa (heparina 1:1; dalteparina 2:1; endoxaparina 3,8:1) sunt obţinute prin depolarizarea heparinei şi selectarea porţiunii cu masa moleculară joasă avantaje: efect mai mare, trombocitopenia mai rar, administraţie s/c, monitorizarea APTT neobligatorie desavantaje: sunt afectate de funcţia renală complicaţii la heparină: 1) sângerare (vârsta, alcool, aspirina, insuficienţa renală); 2) trombocitopenia (4-14 zi) stare de hipercoagulare tromboze. Alternativa – hirudina (lepirudina) protamin sulfat - antidot

Inhibitorii de factor Xa Fondaparinux este un derivat pentazaharidic al heparinei, care inhiba selectiv factorul Xa in cascada coagulaii. In comparatie cu HNF, Fondaparinux se leaga mai putin de proteinele plasmatice si are un clearence independent de dozacu un timp de injumatatire mai lung. Aceste proprietati duc la o anticoagulare mai previzibila si mai sustinuta, care permite administrarea Fondaparinux-ului in doza fixa 1/zi. !!! Fondaparinux-ul poate fi folosit ca terapie anticoagulanta la pacientii selectati pentru o abordare conservativa. este anticoagulantul de ales la pacientii cu risc crescut de singerare care sunt tratati conservativ. la pacientii care sunt supusi angiografiei si PCI, este recomandata HNF ca tratament. Doza de Fondaparinux recomandata pacientilor cu AI/NSTEMI este de 2,5 mg s.c., 1/zi. Fondaparinux-ul este eliminat renal si este contraindicat la pacientii cu clearence creatininei<30 mL/min.

Tabelul 8. TERAPIA ANTICOAGULANTA LA PACIENTII LA CARE SE VA EFECTUA CORONAROGRAFIE La pacienti cu risc ischemis mediu si mare (troponina pozitiva, angina recurenta, modificari in dinamica segmentului ST) pentru care stategia invaziva este planificata in urmatoarele h La pacientii sub 75 ani HNF 60 UI/kg i.v. bolus, apoi PEV pina la PCI cu control APTT sau Enoxaparina 1mg/kg subcutan de 2 ori pe zi pina la PCI sau Fondaparinux 2,5 mg zilnic s.c. pina la PCI sau Bivalirudin 0,1 mg/kg i.v. bolus, urmat de infuzie 0,25 mg/kg/h pina la PCI La pacientii peste 75 ani HNF 60 UI/kg i.v. bolus, apoi PEV pina la PCI cu control APTT sau Enoxaparina 0,5mg/kg subcutan de 2 ori pe zi pina la PCI sau Fondaparinux 2,5 mg zilnic s.c. pina la PCI sau Bivalirudin 0,1 mg/kg i.v. bolus, urmat de infuzie 0,25 mg/kg/h pina la PCI La pacientii cu risc ischemic mic (troponina negativa,far modificari in segmentul ST) pentru care se face terapie conservatorie : Anticoagularea pina la PCI cu Fondaparinux 2,5 mg zilnic s.c. Enoxaparina 1mg/kg subcutan de 2 ori pe zi, sau HNF 60 UI/kg i.v. bolus, apoi PEV pina la PCI cu control APTT

Inhibitorii directi ai trombinei: Inhiba mai eficient decit HNF trombina legata de tromb si nu sunt inactivati de proteinele plasmatice sau de factorul plachetar 4. Hirudina este un inhibitor direct de trombina de generatie mai veche, care nu mai e utilizat, fiind in prezent inlocuti cu bivalirudina, derivatul sau sintetic. Bivalirudina este un derivat sintetic de hirudina, cu un timp de injumatatire mai scurt, care inhiba reversibil trombina. Bivalirudina nu este recomandata la acei pacienti care vor urma o terapie conservativa. In trialul ACUITY, realizat la pacientii cu AI/NSTEMI, eficacitatea alinica a bivalirudinei asociata inhibitorilor de GP IIb/IIIa nu a fost inferioara asocierii heparina-inhibitori de GP IIb/IIIa, cu rate de ischemie la 30 zile de 7,7% vs 7,3%. La acei pacienti care au primit o tienopiridina inainte de PCI, bivalirudina singura a fost inferioara ca eficienta asocierii heparina- inhibitori de GP IIb/IIIa, la pacinetii care nu au primit o tienopiridina inainte de PCI.

Complicatii ale tratamentului anticoagulant: Cele mai importante sunt reprezentate de hemoragii si trombocitopenii. Complicatiile hemoragice sunt cele mai frecvente complicatii non-ischemice ale NSTE-ACS. Singerarea este clasificata Ca fiind severa,cu risc vital,majora sau minora.Frecventa singerarilor majore variaza de la 2 la 8% in cadrul spectrului NSTE-ACS si depinde semnificativ de tipul de tratament aplicat,in mod particular de tipul si doza antitromboticului si a anantiagregantului plachetar,de procedura invaziva si de alti factori care tin de pacient. Factorii de risc pentru singerare sint: virsta inaintata, sexul feminine, istoricul de singerare, istoricul de insuficienta renala. utilizarea inhibitorilor GPIIb/IIIa. Singerarea are un impact important asupra prognosticului. Insuficienta renala, consecintele hemodinamice ale singerarii precum si efectele nefavorabile ale transfuziilor, pot contribui la riscul crescut. Componenta principala a riscului este, probabil, necesitatea intreruperii terapiei antiplachetare si antitrombotice,care poate duce la un risc crescut de evenimente prin fenomenul de rebound.

Tratamentul complicatiilor hemoragice Preventia singerarii a devenit un obiectiv la fel de important ca si preventia evenimentelor ischemice. Prevenirea singerarii cuprinde: -alegerea medicamentului mai sigur, -doza adecvata(tinind cont de virsta,sex si clearance-ul la creatinina), -reducerea duratei de tratament antitrombotic -utilizarea unei combinatii de antitrombotic si antiplachetar conform cu indicatiile dovedite, -abordarea radiala de preferat celei femurale,daca angiografia si PCI sunt prevazute -daca este planificata o procedura invaziva,sunt de evitat intirzierile inutile,deoarece acestea prelungesc perioada de risc de singerare.

Tabelul 9. Utilizarea clinica a tratamentului antitrombotic Tratamentul antiplachetar oral: Aspirina in doza initiala de mg non-enterica, urmat de mg/o data in zi Clopidogrel 75 mg in zi, dupa o doza de incarcare de 300 mg (600 mg cind se doreste instalarea rapida e efectului)( doza de mentinere mai mare dupa implantarea stentului 1-2 saptamini posibil beneficiu) Prasugrel 60 mg doza de incarcare apoi 10 mg/zi Ticagrelor 180mg doza de incarcare apoi 90mg x2/zi Anticoagulante: Fondaparinux 2,5 mg pe zi Enoxaparina 1 mg/kg s.c. la 12h Dalteparina 120 UI/kg la 12h Nadroparina 86UI/kg la 12h Bivalirudin 0,1 mg/kg i.v. bolus, urmat de perfuzie 0,25 mg/kg/h pina la PCI HNF UI/kg i.v. bolus(maxim 5000UI), urmat de perfuzie UI/kg(maxim 1000UI), cu control APTT Inhibitori de GP IIb/IIIa: ABCIXIMAB bolus iv 0,25 mg/kg,urmat de piv o,125microg/kg/min (maxim 10 microg/min) pentru h Eptifibatida 180 microg/kg bolus iv (al 2 bolus dupa 10 min in caz de PCI) urmat de perfuzie 2 microg/kg/min pentru 72-96h Tirofiban 0,4 microg/kg/min iv in 30 min, urmat de perfuzie 0,1 microg/kg/min pentru h. Un regim cu doze superioare( 25 microg/kg bolus apoi perfuzie 0,15 microg/kg/min pentru 18h) este testat in studii clinice

Tratamentul pe termen lung Stilul de viaţa Reducerea greutaţii. Controlul tensiunii arteriale. Tratamentul diabetului zaharat. (Tratamentul cu statine şi alti agenti hipolipemianti.) Terapia beta-blocanta. Blocantii receptorilor de angiotensina(BRA) Antagonistii receptorilor de aldosteron. Recupererea si intoarcerea la activitatea fizica.

Supravegherea pacientilor Pacientii cu AI primesc de obicei tratament definiv pe parcursul spitalizarii, dar urmarirea atenta dupa externare este obligator. Nu exista ghiduri in legatura cu testarea neinvaziva de stress la pacientii asimptomatici care au fost supusi revascularizarii percutane sau chirurgicale pentru AI. Daca apare recurenta simptomelor anginoase dupa externare,testarea de stress sau cateterismul cardiac pot fi efectuate, in functie de contextual clinic. Urmarirea pe termen lung trebuie sa include si modificarea stilului de viata, corectarea factorilor de risc si preventia secundara. Un program de exercitii la pacientii stabili, stoparea fumatului si modificari ale dietei, trebuie avute in vedere. Utilizarea pe termen lung a aspirinei, clopidogrelului, statinelor/regimurilor hipolipemiante, si/sau IEC nu ar trebui neglijata. Terapia cu statine ar trebui administrate la toti pacientii cu status post-NSTE-ACS, indifferent de nivelul de baza al lipoproteinelor cu densitate joasa(LDL). Nivelul LDL ar trebui scazut<100mg/dL optional <70mg/dL. Hipertensiunea, dislipidemia si diabetul zaharat ar trebui diagnosticate si tratate agresiv. Terapia anti-anginoasa(de exemplu, nitrate, beta-blocante si, posibil, blocante de canale de calciu)ar trebui utilizata pentru amelorarea simptomelor. Pacientii trebuie educati in legatura cu nivelul propriu, acceptabil, al activitatii fizice.

AI. Concluzii diferenţa între AI şi infarct miocardic fără elevarea ST AI patogenie – agregarea plachetară şi rolul medicaţiei antiplachetare clasificarea (E.Braunwald, 2005) stratificarea riscului tratament (nitraţi, antiplachetare, β blocante, H/LMWH, antagonişti Ca – selectiv) rolul clopidogrelului, inhibitorilor AI standard: As+H /LMWH, GP IIb/IIIa, clopidogrel + H/LMWH AI+ischemie continuă: As+H+Cl +inhibitori GP IIb/IIIa medic de familie: As+NTG+LMWH/H + (ββ)