METABOLISMUL LIPOPROTEINELOR. PATOLOGIA EREDITARĂ ŞI DOBÂNDITĂ A METABOLISMULUI LIPIDIC. ATEROSCLEROZA.

PRINCIPALELE LIPIDELE PLASMATICE Trigliceridele (TAG); Fosfolipidele (FL); Colesterolul liber (Col) şi esterii colesterolului (ECol); Acizii graşi liberi (AGL). Lipidele sunt substanţe hidrofobe, sunt transportate de către proteine: AGL se leagă la albumine; celelalte lipide formează cu globulinele lipoproteine.

ÎNVELIŞ HIDROFIL MIEZ HIDROFOB STRUCTURA LIPOPROTEINELOR

ULTRACENTRIFUGAREA are la bază diferenţele de densitate în raport cu componenţa lipidică şi proteică. TAG pure au densităţi de 0,95 g/cm3, proteinele pure au densităţi mai mari de 1,28 g/cm3. ELECTROFOREZA LP, în principal prin componentele lor proteice superficiale, poartă sarcini electrice şi pot fi separate prin electroforeză. METODELE DE SEPARARE A LIPOPROTEINELOR

SEPARAREA LIPOPROTEINELOR PRIN ULTRACENTRIFUGARE LDL HDL VLDL HDL VLDL LDL Chilomicronii (CM); LP cu densitate foarte mică (VLDL – very low density lipoproteins); LP cu densitate mică (LDL – de la low density lipoproteins); LP cu densitate mare (HDL – de la high density lipoproteins).

SEPARAREA LIPOPROTEINELOR PRIN ELECTROFOREZĂ (PH = 8,6, gel de poliacrilamidă, agaroză) chilomicronii care nu migrează în câmpul electric; pre - - LP (corespund VLDL); - LP (corespund LDL); - LP (corespund HDL).

COMPOZIŢIA LIPOPROTEINELOR PLASMATICE ProprietăţiChilomicroniVLDLLDLHDL densitate<0,940,94-1,0061,006-1,0631,063-1,21 Lipide, % Lipidele majore TG (90%)TG (65%)Col (50%), FL FL (25%), Col (25%) Proteine, % Apolipoprote ine B-48, C, E, A1, AIV B-100, C, EB-100A-I, A-II, C, D, E EnzimeLCAT, PTEC

ROLUL APOLIPOPROTEINELOR Apolipoproteinele se găsesc sub diferite variante (A, B, C, D, E, H, M), sunt incluse în diferite LP şi îndeplinesc funcţii distincte: asigură solubilizarea lipidelor în mediul apos al plasmei; sunt cofactori pentru enzimele esenţiale ale metabolismului lipidic; participă la schimbul de lipide între fracţiile lipoproteice; sunt liganzi pentru receptorii specifici ai lipoproteinelor.

APOLIPO- PROTEINA LP ÎN CARE SE GĂSEŞTE LOCUL SINTEZEI FUNCŢII A-IHDLficat, intestin Sint. şi secr. de HDL, activator al LCAT B-100VLDL, LDLficatSint. şi secr. de VLDL, legare cu rec. B,E B-48CMintestinSinteză şi secreţie de CM C-ICM, VLDL, HDL ficatActivator al LCAT C-IICM, VLDL, HDL ficatActivator al LPL C-IIICM, VLDL, HDL ficatInhibutor al LPL E2, E3, E4CM, VLDLficat, macrofage Legarea cu receptorii E din ficat

ENZIMELE IMPLICATE ÎN METABOLISMUL LIPOPROTEINELOR ENZIMAFUNCŢIA Lipoproteidlipaza (LPL)Hidroliza TAG din CM şi VLDL Trigliceridlipaza hepatică (TGL-H)Hidroliza TAG din resturile chilo şi IDL Lecitincolesterolaciltransferaza (LCAT) Esterificarea colesterolului pe suprafaţa HDL Acilcolesterolaciltransferaza (ACAT) Esterificarea colesterolului în ţesuturi Proteina de transfer al esterilor colesterolului (PTEC) Transferul CE de pe LDL şi HDL pe CM şi VLDL, iar al TAG – în sens invers Hidroximetilglutaril-CoA-reductaza (HMGCoA-R) Enzima reglatoare în calea de sinteză endogenă a Col

CLASIFIAREA LIPOPROTEINELOR ÎN FUNCŢIE DE COMPOZIŢIA LIPIDICĂ LIPOPROTEINE CU CONŢINUT ÎNALT DE TRIGLICERIDE: CHILOMICRONII; VLDL. LIPOPROTEINE CU CONŢINUT ÎNALT DE COLESTEROL: LDL; HDL.

LIPOPROTEINELE CU CONŢINUT ÎNALT DE TRIGLICERIDE CHILOMICRONII VLDL FUNCŢIILE TRIGLICERIDELOR aportul zilnic de TAG – g; rol de depozitare a energiei; se conţin în ţesutul adipos; ţesutul adipos constituie 1/5 din masa corpului la persoanele normoponderale.

LIPOPROTEINELE CU CONŢINUT ÎNALT DE TAG: CHILOMICRONII Învelişul hidrofil: Fosfolipide – 5%; Colesterol liber – 1%; Proteine – 1-2% (apoB48, CII, CIII, E, A). Miezul hidrofob: Esteri ai colesterolului – 2%; Trigliceride – 90%.

METABOLISMUL CHILOMICRONILOR Se sintetizează în enterocite; Reprezintă formă de transport al TAG şi Col exogene de la intestin spre ţesuturi; CM sintetizaţi în enterocite conţin prioritar apoB48, sunt secretaţi în ducturile limfatice care drenează intestinul canalul toracic circulaţia sangvină;

METABOLISMUL CHILOMICRONILOR apoC, apoE şi esterii colesterolului sunt transferaţi pe CM în circulaţie de pe HDL; apoAI şi apoAIV se conţin atât în CM secretaţi de către intestin, cât şi sunt transferate de pe HDL;

METABOLISMUL CHILOMICRONILOR apoCII activează LPL, care scindează TAG din componenţa CM; pe măsura hidrolizei TAG apoC, apoA sunt transferate pe HDL.

METABOLISMUL CHILOMICRONILOR CM care au cedat TAG ţesuturilor devin resturi chilo (conţin preponderent colesterol esterificat); Resturile chilo sunt captate de ficat prin intermediul receptorilor ficatului ce posedă afinitate faţă de apoE; În ficat resturile chilo sunt hidrolizate, iar componentele utilizate după necesităţi.

LIPOPROTEIDLIPAZA (LPL) Este abundent exprimată în muşchii cardiac şi scheletici, în ţesutul adipos; În ţesuturi AG eliberaţi prin acţiunea LPL sunt utilizaţi la beta-oxidare (muşchi, miocard) sau la sinteza TAG (ţesut adipos); Glicerolul eliberat din TAG este utilizat în ficat pentru gluconeogeneză; În perioada postprandială insulina activează LPL din ţesutul adipos, astfel favorizând depozitarea TAG; În perioada interprandială predomină acţiunea LPL din muşchii scheletici şi miocard, acizii graşi eliberaţi fiind utilizaţi pentru energie. LPL scindează TAG din componenţa CM şi VLDL; LPL este ancorată pe suprafaţa luminală a endoteliului vascular prin intermediul glicozaminoglicanilor;

LIPOPROTEINELE CU CONŢINUT ÎNALT DE TAG: VLDL Învelişul hidrofil: Fosfolipide – 12%; Colesterol liber – 14%; Proteine – 4% (apoB100, CII, CIII, E). Miezul hidrofob: Esteri ai colesterolului – 8%; Trigliceride – 65%.

METABOLISMUL VLDL ApoC, apoE şi esterii colesterolului sunt transferaţi pe VLDL de pe HDL în circulaţie. Se sintetizează în ficat din: TAG sintetizate de novo din acetil-CoA (obţinut din excesul de glucide); TAG şi Col alimentar furnizate ficatului de resturile chilo; surplusul de AG circulanţi TAG; Col sintetizat de novo în ficat.

METABOLISMUL VLDL ApoC-II activează LPL care scindează TAG din componenţa VLDL. Acizii graşi eliberaţi sunt utilizaţi de către ţesuturi.

METABOLISMUL VLDL În paralel cu hidroliza TAG are loc transferul apoE, apoC şi a fosfolipidelor pe HDL. Ca urmare VLDL se transformă în reziduuri VLDL (IDL).

METABOLISMUL VLDL Aproximativ 60-70% din IDL prin intermediul receptorilor E sunt captate de ficat, unde componentele IDL sunt hidrolizate.

METABOLISMUL VLDL O parte din IDL (30-40%) sunt supuse acţiunii TGL-H. În paralel cu hidroliza TAG are loc transferul de apoC şi apoE pe HDL, IDL se transformă în LDL.

LIPOPROTEINELE CU CONŢINUT ÎNALT DE COLESTEROL

COLESTEROLUL aport zilnic de Col – mg; Col este indispensabil pentru toate ţesuturile (rol structural, sinteză de hormoni steroidici, vit.D, acizi biliari); sinteza Col este posibilă în toate ţesuturile, dar mai intens are loc în ficat; viteza de sinteză a Col în ţesuturi depinde, în mare măsură, de aportul exogen de Col (ultimul inhibă sinteza endogenă); produsele finale ale catabolismului Col sunt acizii biliari.

COLESTEROLUL SURSELE DE COLESTEROL: alimentar; endogen (sintetizat din acetil-CoA); reabsorbit din intestin (circuitul enterohepatic). COL ESTE TRANSPORTAT DE: chilomicroni (cel alimentar); VLDL şi LDL (cel endogen); HDL ( de la ţesuturi spre ficat).

LIPOPROTEINELE CU CONŢINUT ÎNALT DE COLESTEROL: LDL Învelişul hidrofil: Fosfolipide – 25%; Colesterol liber – 15%; Proteine – 22% (apoB100). Miezul hidrofob: Trigliceride – 5%; Esteri ai colesterolului – 35%.

CALEA SPECIFICĂ DE METABOLISM A LDL LDL interacţionează cu receptorul B,E, complexul receptor-LP este internalizat

LDL disociază de la receptor, receptorii sunt reciclaţi în membrană, iar lipoproteinele fuzionează cu lizozomii CALEA SPECIFICĂ DE METABOLISM A LDL

În lizozomi are loc hidroliza lipidelor şi a apolipoproteinelor, eliberarea produselor de hidroliză în citozol, ca urmare creşte conţinutul intracelular de colesterol liber CALEA SPECIFICĂ DE METABOLISM A LDL

Creşterea concentraţiei Col intracelular are următoarele efecte: Inhibarea activităţii HMGCoA-R; Micşorarea expresiei receptorilor B,E; Activarea enzimei ACAT. CALEA SPECIFICĂ DE METABOLISM A LDL

LIPOPROTEINELE CU CONŢINUT ÎNALT DE COLESTEROL: HDL Învelişul hidrofil: Fosfolipide – 25%; Colesterol liber – 7%; Proteine – 45% (apoA, C, E). Miezul hidrofob: Trigliceride – 5%; Esteri ai colesterolului – 18%.

MATURAREA HDL HDL sunt secretate de către ficat şi intestin în formă de particule discoidale ce conţin preponderent apo şi FL. Pe măsura acumulării colesterolului din ţesuturi particulele discoidale se transformă în particule sferice mature.

METABOLISMUL HDL Interconversia HDL implică acţiunea enzimei LCAT, care esterifică Col ECol migrează în miezul hidrofob HDL2a PTEC transferă ECol pe resturile chilo şi IDL în schimb la TAG HDL2b. HDL îmbogăţite cu TAG capătă afinitate faţă de TGL- H, care hidrolizează TAG. În paralel are loc cedarea Col ficatului HDL3

METABOLISMUL HDL (secreţia şi acumularea de lipide) Se sintetizează în ficat şi în enterocite în formă de particule discoidale alcătuite preponderent din apoA şi FL; Ulterior are loc acumularea de Col şi FL prin efluxul lor din ficat cu participarea ABCA-1; Transfer de Col şi de FL de pe CM şi VLDL pe măsura hidrolizei TAG din aceste particule se obţin pre-β-HDL-nascente; pre-β-HDL-nascente acceptă Col şi FL din ţesuturile extrahepatice, transformându-se în HDL bogate în Col. Mecanismele de transfer al Col din ţesuturi pe HDL sunt: 1.difuzia pasivă – bidirecţional; 2.prin receptorii scavenger tipul BI – bidirecţional; 3.prin transport facilitat de ABCA-1 – unidirecţional.

ABCA-1(ATP-binding cassette transporter A1) Reprezintă proteină membranară Facilitează transportul Col din ţesuturi pe HDL; Se presupune ca mecanism de acţiune translocarea Col prin bistratul lipidic şi prezentarea Col apoproteinei A1, proteină fixată la ABCA-1. Mutaţii în gena ABCA-1 determină boala Tangier ( HDL ateroscleroză!!!)

METABOLISMUL HDL (maturarea HDL) enzima LCAT (asociată cu HDL) esterifică Col furnizat de către ţesuturi; CE migrează în miezul hidrofob al HDL, eliberând suprafeţe noi pentru Col liber; HDL acumulează Col din celule prin efluxul mediat de ABCG1 şi SR-B1.

MODIFICAREA INTRAVASCULARĂ A HDL Reprezintă factorul determinant al clearance-ului HDL; Are loc cu participarea enzimelor: PTEC (transportă Col de pe HDL pe CM şi VLDL, iar TAG – în sens invers); TGL-H (scindează TAG şi FL din HDL); HDL conţin enzima paraoxonaza care protejează Col şi FL (din HDL şi LDL) de oxidare efect antiaterogen!!!

METABOLISMUL HDL (clearance-ul) Are loc în ficat, rinichi, suprarenale prin intermediul a două procese: 1.Captarea selectivă a Col (preponderent în ficat): Colesterolul HDL este furnizat ficatului prin receptorii SR-B1 via apoAI, Col este eliberat cu bila în intestin în formă liberă sau metabolizat până la acizi biliari; 2.Endocitoza particulelor HDL (în rinichi).

CLASIFICAREA DISLIPIDEMIILOR Dislipoproteidemii Primare (ereditare, familiale) hiperlipoproteidemiihipolipoproteidemii Secundare (dobândite) hiperlipoproteidemiihipolipoproteidemii

HIPERLIPOPROTEIDEMIILE PRIMARE (FAMILIALE, EREDITARE) – clasificarea lui Frederickson SUNT DETERMINATE DE DEFECTE GENETICE ALE APOLIPOPROTEINELOR, ENZIMELOR ŞI/SAU RECEPTORILOR IMPLICAŢI ÎN METABOLISMUL LIPOPROTEINELOR. SE ÎMPART ÎN 6 TIPURI (HLP I – VI).

HLP I (HIPERCHILOMICRONEMIE FAMILIALĂ, HIPERTRIGLICERIDEMIE EXOGENĂ MAJORĂ) este determinată de deficienţa genetică a LPL sau a apoCII (activator al LPL) Diagnostic de laborator testul chilomicronilor este pozitiv – serul răcit la 4oC formează în eprubetă un supranatant cremos şi un infranatant clar; creşterea nivelului TG (5-12 mmol/L), nivelul colesterolului fiind normal; în unele cazuri este mărită fracţia VLDL; activitatea LPL serice nu creşte după injectarea de heparină (LPL este activată natural de către lanţurile de heparan-sulfat ancorate pe celulele endoteliale); electroforeza apolipoproteinelor diferenţiază cele două tipuri genetice (scăderea LPL sau scăderea apoCII), evidenţiind un nivel normal, respectiv scăzut de apoCII.

HLP I (HIPERCHILOMICRONEMIE FAMILIALĂ, HIPERTRIGLICERIDEMIE EXOGENĂ MAJORĂ) Tabloul clinic: crize repetate de pancreatită acută, deoarece chilomicronii sunt degradaţi nespecific de lipaza pancreatică; liza incompletă a TAG şi FL eliberează acizi graşi şi lizolecitină, capabili să determine leziuni ale endoteliului vaselor pancreatice şi să iniţieze autodistrugerea pancreasului; hepatosplenomegalie prin acumulare de chilomicroni în sistemul fagocitelor mononucleate din aceste organe; xantoame multiple, eruptive şi xantelasme prin acumulare de chilomicroni în histiocite; lipemia retinalis la examenul oftalmoscopic; se referă la aspectul palid al vaselor din retină, determinat de aspectul cremos al sângelui, când TAG depăşesc 2 g/L. afecţiunea nu este însoţită de ateroscleroză precoce.

XANTOAME TENDINOASE

HLP IIA (HIPER- -LIPOPROTEIDEMIE, HIPERCOLESTEROLEMIE FAMILIALĂ) transmitere autosomal dominantă; determinată de mutaţii ale genei ce codifică receptorul pentru LDL; există cel puţin 150 de mutaţii alelice grupate în 3 clase: receptor negativă – produsul genei este nefuncţional; receptor defectivă – produsul genei are o activitate de 1/10 din cea normală; defect de internalizare – receptorul leagă normal LDL dar este incapabil să asigure transportul său în interiorul celulei. HLP IIa poate fi determinată şi de deficitul genetic de apoB100. Scăderea activităţii receptorului LDL are 2 consecinţe: blocarea catabolismului LDL; creşterea sintezei endogene de Col, prin anularea mecanismului de feed-back negativ asupra sintezei celulare de Col.

HLP IIA (HIPER- -LIPOPROTEIDEMIE, HIPERCOLESTEROLEMIE FAMILIALĂ) Diagnostic de laborator: aspectul macroscopic al serului este clar; electroforeza evidenţiază fenotipul IIa, cu intensificarea benzii ; creşterea Col cu un nivel normal de TAG; număr redus de receptori pentru LDL pe fibroblaşti cutanaţi sau pe limfocite în cultură; evidenţierea directă a defectului genetic în reacţia de polimerizare în lanţ (PCR - polimeraze chain reaction). 10% din heterozigoţi prezintă o creştere concomitentă a TAG şi VLDL, realizând fenotipul IIb

La persoanele homozigote nivelul de LDL plasmatic creşte de 6-8 ori, comparativ cu valoarea normală, proporţional cu deficienţa receptorilor LDL. Creşterea nivelului de LDL are următoarele consecinţe: acumularea Col în histiocite cu formarea de xantoame; penetrarea LDL în peretele arterial şi încorporarea sa în celulele spumoase; modificarea oxidativă a LDL; LDL-oxidate au potenţial citotoxic pentru celulele endoteliale vasculare. Tabloul clinic: manifestări de ateroscleorză coronariană apărute în decada a 3-4 de viaţă; xantoame tendinoase (cot, genunchi, tendonul lui Achile), xantelasme sau arc corneean, datorită depunerii de Col în cornee. HLP IIA (HIPER- -LIPOPROTEIDEMIE, HIPERCOLESTEROLEMIE FAMILIALĂ)

La persoanele homozigote nivelul de LDL plasmatic creşte de 6-8 ori, comparativ cu valoarea normală, proporţional cu deficienţa receptorilor LDL. Creşterea nivelului de LDL are următoarele consecinţe: acumularea Col în histiocite cu formarea de xantoame; penetrarea LDL în peretele arterial şi încorporarea sa în celulele spumoase; modificarea oxidativă a LDL; LDL-oxidate au potenţial citotoxic pentru celulele endoteliale vasculare. Tabloul clinic: manifestări de ateroscleorză coronariană apărute în decada a 3-4 de viaţă; xantoame tendinoase (cot, genunchi, tendonul lui Achile), xantelasme sau arc corneean, datorită depunerii de Col în cornee. HLP IIA (HIPER- -LIPOPROTEIDEMIE, HIPERCOLESTEROLEMIE FAMILIALĂ)

Este caracterizată fenotipic prin creşterea LDL şi VLDL. Este întâlnită în cadrul: hipercolesterolemiei familiale; dis- -lipoproteinemiei; hiperlipidemiei familiale combinate. Tabloul clinic este alcătuit din simptomatologia clinică a tipurilor genetice enumerate. Diagnosticul de laborator: ser opalescent difuz; nivele crescute de colesterol şi TAG; electroforeza: benzile pre- şi sunt intense, dar distincte. HLP IIB

ARC CORNEEAN

HLP III (DIS- -LIPOPROTEINEMIE FAMILIALĂ, HLP CU BANDĂ LĂRGITĂ, HIPERLIPIDEMIE REMNANTĂ) Afecţiunea rezultă din acumularea în plasmă a particulelor rezultate din catabolismul parţial al VLDL (IDL) şi al chilomicronilor (resturi chilo). Defectul biochimic al bolii este prezenţa izoformei apo E2 cu afinitate micşorată faţă de apo-B,E- şi apo E-receptori, ca rezultat are loc dereglarea catabolismului VLDL şi al chilomicronilor. Diagnostic de laborator: ser opalescent; electroforeză: prezenţa unei benzii largi (datorită formării unei lipoproteine anormale cu proprietăţi comune LDL şi VLDL ( -VLDL), îmbogăţite cu colesterol şi apo E), din poziţia pre- până în poziţia ; nivel crescut de TAG şi colesterol.

Tabloul clinic: se manifestă atunci când este însoţită de diabet zaharat, hipotiroidie şi alte anomalii metabolice, care favorizează secreţia lipoproteinelor bogate în TAG sau micşorează expresia receptorilor participanţi în catabolismul particulelor remnante; xantoame cutanate; ateroscleroză precoce coronariană, pe arterele carotide, aorta abdominală şi arterele periferice; risc crescut pentru accidente vasculare cerebrale şi coronariene. HLP III (DIS- -LIPOPROTEINEMIE FAMILIALĂ, HLP CU BANDĂ LĂRGITĂ, HIPERLIPIDEMIE REMNANTĂ)

HLP IV (HIPERTRIGLICERIDEMIE FAMILIALĂ ENDOGENĂ, HIPER-PRE- -LIPOPROTEIDEMIE) Nu este cunoscută anomalia genetică, dar se presupune ca mecanism de producere scăderea catabolismului VLDL (o cauză posibilă ar fi activitatea sporită a apoCIII – inhibitor al LPL). Diagnostic de laborator: ser opalescent difuz; nivel crescut de TAG; la electroforeză bandă pre- intensă; nivelul HDL este scăzut (datorită diminuării activităţii LPL sau accelerării catabolismului apoAI şi apoAII cauzat de hipertrigliceridemie).

HLP IV (HIPERTRIGLICERIDEMIE FAMILIALĂ ENDOGENĂ, HIPER-PRE- -LIPOPROTEIDEMIE) Tabloul clinic: asociere cu diabet zaharat, obezitate, HTA, hiperinsulinism, hiperuricemie; leziuni ale arterelor periferice şi coronariene (dar ateroscleroza se manifestă lent); xantoame în cazurile cu trigliceridemie pronunţată; pancreatită; exacerbarea hipertrigliceridemiei în prezenţa unor factori precipitanţi: hiperglicemie, consum de alcool, hipotiroidie, contracepţionale orale.

HLP V (HIPERTRIGLICERIDEMIE MAJORĂ ENDO- ŞI EXOGENĂ, MIXTĂ, HIPERPRE- -LIPOPROTEIDEMIE CU HIPERCHILOMICRONEMIE) Defectul genetic nu este cunoscut, dar se presupune ca mecanism de apariţie diminuarea catabolismului chilomicronilor şi VLDL. Acest tip poate fi un stadiu evolutiv al hipertrigliceridemiei familiale. Diagnostic de laborator: Ser opalescent + testul chilomicronilor pozitiv; Hipertrigliceridemie; Lipidemia creşte după mese bogate în lipide şi/sau glucide. Tablou clinic: Manifestările apar la vîrsta adultă ; dureri abdominale, xantoame eruptive, hepatosplenomegalie, risc crescut pentru boli cardiovasculare aterosclerotice.

HLP VI (HIPER-ALFA-LIPOPROTEIDEMIE) Cauza apariţiei HLP de tip VI este activarea sintezei apoAI sau deficienţa ereditară a CETP. Este asociată cu creşterea uşoară a longevităţii şi protecţie antiaterosclerotică. Diagnosticul de laborator: sporirea HDL; hipercolesterolemie moderată; diminuarea VLDL-colesterolului şi LDL- colesterolului; micşorarea TAG.

HIPOLIPOPROTEIDEMIILE FAMILIALE DEFICIENŢA ENZIMEI LCAT; A-BETA-LIPOPROTEIDEMIE FAMILIALĂ; AN-ALFA-LIPOPROTEIDEMIE FAMILIALĂ (BOALA TANGIER).

DEFICIENŢA ENZIMEI LCAT Afecţiune transmisă autosomal recesiv; este caracterizată prin scăderea esterificării colesterolului cu acumularea colesterolului liber în plasmă şi în ţesuturi: Nivel scăzut de HDL, micşorarea CE în această fracţiune; Sporirea TAG-VLDL; Modificarea lipoproteinelor ce conţin CE (VLDL,LDL, HDL) Tablou clinic: opacitate corneană; anemie hemolitică; insuficienţă renală; ateroscleroză precoce.

A-BETA-LIPOPROTEINEMIA FAMILIALĂ Afecţiune transmisă autosomal recesiv. Cauzată de deficienţa ereditară a apo B100. Diminuarea sintezei şi secreţiei VLDL şi/sau accelerarea catabolismului VLDL. Persoanele heterozigote au un nivel scăzut de colesterol (0,9-1,35 g/L), nu manifestă ateroscleroză. Persoanele homozigote au nivel de colesterol scăzut (< 0,5 g/L), TAG – 0,1-0,2 g/L, nivel scăzut de chilomicroni, VLDL şi LDL. Tablou clinic: Malabsorbţia lipidelor şi a vitaminelor liposolubile; Neuropatie, ataxie.

AN-ALFA-LIPOPROTEIDEMIA FAMILIALĂ (BOALA TANGIER) Determinată de defect ereditar al apo AI. Micşorarea nivelului de HDL. Mărirea concentraţiei resturilor de chilomicroni cu stocarea lor la nivelul celulelor fagocitare sub formă de CE. Tablou clinic: Hipertrofie amigdaliană, Opacitate corneană; Polineuropatie; Nu este însoţită de ateroscleroză precoce.

HIPERLIPOPROTEINEMIILE SECUNDARE DIABET ZAHARAT TIP 2 SINDROM METABOLIC OBEZITATE HIPOTIROIDIE COLESTAZĂ SINDROM NEFROTIC INSUFICIENŢĂ RENALĂ CRONICĂ ALCOOLISM CRONIC

DISLIPIDEMIA DIABETICĂ Mărirea concentraţiei AGL ( activarea trigliceridlipazei hormon-sensibile); Sporirea concentraţiei TAG-VLDL (activarea sintezei AG în ficatsinteză de TAGsinteză şi secreţie sporită de VLDL; micşorarea clearance-ului VLDL, cauzat de activitatea scăzută a LPL); Dimimuarea concentraţiei HDL; Prezenţa LDL mici şi dense; Prezenţa LP(a); Nivel înalt de LP modificate (oxidări, glicări etc.);

MECANISMUL APARIŢIEI LDL MICI ŞI DENSE LDL mici şi dense au cu un potenţial aterogen înalt: posedă afinitate joasă faţă de receptorii LDL; circulă mai îndelungat în sânge; sunt supuse oxidării; penetrează uşor endoteliul vascular; sunt captate de către macrofage pe calea nereglabilă.

LIPOPROTEINA(a) Concentraţie plasmatică < 0,3 g/L Posedă analogie structurală cu LDL Conţine adiţional apoproteina(a). Cea mai aterogenă lipoproteină: conţinut înalt de colesterol (59% - CE, 14% - Col) apo(a) este legată la apoB100 împiedicând fixarea lipoproteinei(a) la receptorul LDL; apo(a) posedă analogie structurală cu plasminogenul concurând cu el pentru locurile de fixare la fibrină, diminuează fibrinoliza; stimulează proliferarea celulelor musculare netede.

SINDROMUL METABOLIC Insulinorezistenţă – hiperinsulinism Obezitate centrală (CT 80 cm – la femei şi 94 cm - la bărbaţi) Scăderea toleranţei la glucoză sau DZ tip 2 (glicemia a jeun 5,6 mmol/L) Hipertrigliceridemie (1,7 mmol/L) Scăderea HDL-colesterolului (1,3 mmol/L – la femei, 1,03 mmol/L – la bărbaţi) Hipertensiune arterială (130/85 mmHg) Stare protrombotică Stare proinflamatorie

OBEZITATEA IMCDenumirea 18,5-24,9 25,0-29,9 30,0-34,9 35,0-39,9 >40,0 Normal Supragreutate Obezitate gr. I Obezitate gr. II Obezitate gr. III Evaluarea obezităţii se efectuează prin calcularea indicelui de masă corporală (IMC) IMC = greutatea( kg )/înălţimea (m) la pătrat

TIPUL OBEZITĂŢII Se stabileşte în funcţie de distribuţia ţesutului adipos Se evaluează prin măsurarea circumferinţei taliei (CT) Tipul obezităţii bărbaţifemei Abdominal Gluteo- femural CT94 cm CT< 94 cm CT80 cm CT< 80 cm

RISCUL CARDIOVASCULAR ÎN FUNCŢIE DE CT ŞI SEX Risc scăzut Risc probabil Risc cert BărbaţiCT< 94 cm cmCT102 cm FemeiCT< 80 cm80-87 cmCT88 cm

FACTORI DE RISC AI OBEZITĂŢII Factori genetici. Stil de viaţă nesănătos: alimentaţie hipercalorică, bogată în lipide, glucide; consum de alcool; sedentarism; stres psihosocial, profesional. Factori fiziologici: sarcină, lactaţie, menopauză. Factori endocrini şi hipotalamici: hipotiroidie, boala Cushing, tumori hipotalamice, ovar polichistic. Medicamente: anticoncepţionale, corticosteroizi, insulină.

FACTORII GENETICI DETERMINANŢI AI OBEZITĂŢII Sunt implicaţi în proporţie de 25-75% Genele asociate obezităţii: gena ob – leptina (expresie înaltă în adipocite, produce leptina care controlează apetitul, ingestia calorică şi consumul energetic); receptorul de leptină (hipotalamus); receptorii β3-adrenergici (mediază termogeneza la nivelul ŢAB, controlează mărimea celulelor adipoase şi secreţia de leptină); substratul 1 al receptorului de insulină (IRS-1).

EXPLORĂRI BIOCHIMICE ÎN OBEZITATE Dozarea colesterolului, trigliceridelor, HDL- colesterolului, calcularea LDL-colesterolului şi a raportului colesterol total/HDL-colesterol; Determinarea hormonilor tiroidieni (TSH, fT4); Determinarea glicemiei; Gamma-glutamil transferaza – valori > 45 U/L la bărbaţi şi >32 U/L la femei sugerează un consum exagerat de alcool; Dozarea acidului uric (hiperuricemia contraindică dietele hipocalorice severe, acestea putând declanşa criza de gută).

DISLIPIDEMIA DIN OBEZITATE Hipertrigliceridemie; Hiperlipidemie postprandială; Scăderea HDL-colesterolului, în special fracţiunea HDL2; Creşterea raportului Col total/HDL- colesterol; Creşterea concentraţiei apoB; Majorarea proporţiei de LDL mici şi dense (fenotipul B).

HIPERLIPIDEMIA DIN HIPOTIROIDIE Sporirea valorilor LDL-colesterolului (micşorarea expresiei LDL-receptorilor); Concentraţia TAG este normală sau moderat crescută ( diminuarea activităţii apoCII şi apoAV – inhibitor al sintezei hepatice de TAG şi activator al LPL), HDL-colesterolul este normal sau moderat crescut (micşorarea activităţii enzimelor PTEC şi TGL-H).

HIPERLIPIDEMIA DIN COLESTAZĂ Mărirea concentraţiei Col liber şi a FL; Apariţia lipoproteinei patologice LP-X. Mecanismul apariţiei LP-X: exces de substraturi şi/sau insuficienţă relativă a enzimei LCAT). Particularităţi structurale: densitate similară LDL; conţin multe FL (65%) şi Col liber (25%) – formează bistratul lipidic; au formă discoidală, uşor se alipesc, mărind viscozitatea sângelui; conţin albumină; catabolismul are loc prin intermediul receptorilor-B,E.

HIPERLIPIDEMIA DIN ALCOOLISMUL CRONIC Majorarea concentraţiei TAG-VLDL (diminuarea oxidării AG şi sinteza sporită a AGsinteză de TAG în ficatsinteză şi secreţie de VLDL; diminuarea activităţii LPLmicşorarea clearance-ului VLDL); Sporire moderată a concentraţiei HDL- colesterolului.

INSUFICIENŢA RENALĂ CRONICĂ Majorarea concentraţiei TAG: Sinteză sporită de TAG şi VLDL în ficat (cauzată de scăderea toleranţei la glucoză); Dininuarea clearance-ului TAG-VLDL, determinată de micşorarea activităţii LPL şi TGL-H: micşorarea sintezei de LPL; pierderea de LPL datorită heparinizării frecvente; creşterea concentraţiei apoCIII. Acumularea de particule restante (resturi chilo şi IDL);

INSUFICIENŢA RENALĂ CRONICĂ Micşorarea concentraţiei HDL (diminuarea concentraţiei apoAI şi a activităţii LCAT); Micşorarea concentraţiei apoAI; Diminuarea conversiei HDL3 în HDL2 micşorarea capacităţii de a transporta Col spre ficat; Micşorarea activităţii paraoxonazei diminuarea funcţiei antioxidante a HDL oxidare înaltă a LDL; Mărirea concentraţiei apoAIV (activator al LCAT şi LPL) – marker precoce al insuficienţei renale.

INSUFICIENŢA RENALĂ CRONICĂ Col total şi LDL-col se majorează în etapele avansate ale IRC; Micşorarea vitezei de conversie a IDL în LDL micşorarea clearace-ului LDL modificarea LDL ateroscleroză! Majorarea concentraţiei LDL mici dense; Creşterea concentraţiei LP(a) (În funcţie de gradul IRC) – în etapele incipiente cresc nivelele LP(a) cu masă moleculară mare, iar în etapele avansate are loc mărirea concentraţiei tuturor izoformelor LP(a).

SINDROMUL NEFROTIC Majorarea concentraţiei colesterolului plasmatic şi a LDL-colesterolului (determinat de hipoalbuminemie stimularea de sinteză a proteinelor în ficat); micşorarea concentraţiei HDL- colesterolului; Sporirea concentraţiei TAG; Creşterea LP(a).

ATEROSCLEROZA Modificări ale intimei arterelor de calibru mare şi mijlociu prin acumulare focală de lipide, glucide complexe, sânge şi produse sanguine, ţesut fibros şi depozite calcare.

FACTORI DE RISC MAJOR AL ATEROSCLEROZEI Dislipidemiile ereditare (IIa, IIb şi III) şi dobândite (diabetul zaharat, obezitatea, sindromul metabolic, hipotiroidia); Hipertensiunea arterială; Fumatul; Diabetul zaharat (în special de tipul 2); Sexul masculin (până la 75 ani).

FACTORI DE RISC MODERAT AL ATEROSCLEROZEI obezitatea (în special cea abdominală); sedentarismul; stresul cronic; hiperuricemia; majorarea concentraţiei homocisteinei; diminuarea concentraţiei acidului folic; hipervitaminoza D; utilizarea contracepţionalelor orale.

MECANISMELE ATEROGENEZEI PROCES MULTIFACTORIAL: importanţa injuriilor endoteliale iniţiale; răspunsul celular imun la aceste injurii (ipoteza inflamatorie); rolul lipidelor circulante în iniţierea şi dezvoltarea leziunilor (ipoteza lipidică); funcţia citokinelor şi a factorilor de creştere; semnificaţia trombozei atât în creşterea lezională, cât şi în apariţia tabloului clinic.

STADIILE DE EVOLUŢIE A LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE Leziuni timpurii (striaţiile lipidice) formate din celule spumoase, adică macrofage încărcate cu colesterol. Leziuni avansate constituite din plăcile fibroase dispuse focal în arterele mari şi mijlocii. Ele reprezintă elementul caracteristic al aterosclerozei, fiind formate din: o zonă centrală necrotică cu depozitări lipidice extracelulare (CE); o zonă celulară formată din celule musculare netede şi celule spumoase; o zonă fibroasă matricială alcătuită din colagen, fibre elastice şi proteoglicani, care înconjoară elementele celulare şi proeminează în lumen sub formă de cap fibros. Leziuni complicate, apărute în rezultatul modificărilor plăcii prin ulceraţii, rupturi, hemoragii şi tromboză. Calcifierea produce pierderea elasticităţii arterelor.

Athérogenèse : vue générale GRADELE DE LEZIUNE ATEROSCLEROTICĂ A ARTERELOR

DISFUNCŢIA ENDOTELIALĂ Mărirea permeabilităţii endoteliului pentru LP şi alte componente plasmatice, proces mediat de NO, PDGF, AG-II, endotelină. Activarea moleculelor de adeziune a leucocitelor (L- selectine, integrine etc). Activarea moleculelor de adeziune endoteliale (E- selectine, P-selectine, ICAM-1, VCAM-1). Migrarea leucocitelor în peretele vascular, proces mediat de LDL oxidate, MCP-1, IL-8, PDGF, M- CSF.

FORMAREA STRIAŢIILOR LIPIDICE Migrarea celulelor musculare netede, proces stimulat de PDGF, FGF-2, TGF-B Activarea celulelor T mediată de TNF-a, IL-2, GM-CSF. Formarea celulelor spumoase mediată de LDL oxidate, TNF-a, IL-1 şi M- CSF. Aderarea şi agregarea trombocitelor stimulate de integrine, P-selectine, fibrină, TXA2 şi TF.

FORMAREA LEZIUNILOR AVANSATE Leziuni avansate sunt reprezentate de plăcile fibroase dispuse focal în arterele mari şi mijlocii. Ele reprezintă elementul caracteristic al aterosclerozei, fiind formate din: o zonă centrală necrotică cu depozitări lipidice extracelulare (ECol); o zonă celulară formată din celule musculare netede şi celule spumoase; o zonă fibroasă matricială alcătuită din colagen, fibre elastice şi proteoglicani, care înconjoară elementele celulare şi proeminează în lumen sub formă de cap fibros.

DEZVOLTAREA LEZIUNILOR COMPLICATE Rupturi sau ulcerări ale capului fibros conduc rapid la tromboză. Au loc iniţial în locurile unde capul fibros se subţiază, datorită influxului şi activării macrofagelor care eliberează metaloproteinaze şi alte enzime proteolitice. Aceste enzime degradează matricea ceea ce conduce la hemoragii şi tromboză.

ROLUL LIPOPROTEINELOR ÎN ATEROSCLEROZĂ

Rolul LDL în ateroscleroză Steinberg D et al. N Engl J Med 1989;320: Endoteliu Lumenul vascular LDL LDL pătrund în peretele vascular, unde ele pot fi modificateLDL Intima LDL modificate LDL modificate au efecte proinflamatorii Hidroliza fosfatidilcolinei la lizofosfatidilcolină Glicări, desialări ale apoB etc. Oxidarea lipidelor şi a apoB şi a apoB Agregarea

Rolul LDL în Ateroscleroză LDL LDL Navab M et al. J Clin Invest 1991;88: Endoteliu Lumenul vascular Intima Monocit LDL modificate MCP-1

Rolul LDL în Ateroscleroză LDL LDL Steinberg D et al. N Engl J Med 1989;320: Endoteliu Lumenul vascular Intima Monocit LDL modificate promovează diferenţierea monocitelor în macrofage MCP-1 Macrofag

Rolul LDL în Ateroscleroză LDL LDL Nathan CF. J Clin Invest 1987;79: Endoteliu Lumenul vascular Monocit LDL modificate Macrofag MCP-1 Molecule de adeziune Citokine Intima

Rolul LDL în Ateroscleroză LDL LDL Endoteliu Lumen vascular Monocit Macrofag MCP-1 Molecule de adeziune Steinberg D et al. N Engl J Med 1989;320: Celule spumoase LDL modificate sunt captate de macrofage Intima

Rolul LDL în Ateroscleroză Endoteliu Lumen vascular Monocit Macrofag MCP-1MCP-1 Molecule de adeziune Celule spumoase Intima LP restante modificate Citokine Proliferare celulară Degradarea matricei extr. Doi H et al. Circulation 2000;102: Factori de creştere Metaloproteinaze Lipoproteine restante LP restante

HDL previn formarea celulelor spumoase LDL LDL Miyazaki A et al. Biochim Biophys Acta 1992;1126: Endoteliu Lumenul vascular Monocit LDL modificate Macrofag MCP-1 Molecule de adeziune Citokine Intima HDL promovează efluxul Col Celulespumoase

HDL inhibă modificarea oxidativă a LDL LDL LDL Mackness MI et al. Biochem J 1993;294: Endoteliu Lumenul vascular Monocit LDL modificate Macrofag MCP-1 Molecule de adeziune Citokine Celulespumoase HDL promovează efluxul Col Intima HDL inhibă oxidarea LDL

HDL inhibă expresia moleculelor de adeziune LDL LDL Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15: Endoteliu Lumenul vascular Monocit LDL modificate Macrofag MCP-1 Molecule de adeziune Citokine Intima HDL inhibă oxidarea LDL HDL inhibă expresia moleculelor de adeziune Celulespumoase HDL promovează efluxul Col

PROFILUL LIPIDIC ATEROGEN Majorarea LDL (îndeosebi LDL mici şi dense, LDL modificate – oxidate, glicate, acilate etc.), Mărirea apo B100 (reflectă mai exact numărul de particule LDL, comparativ cu calcularea LDL- colesterolului); Diminuarea concentraţiei HDL: - exacerbează riscul aterosclerotic chiar şi atunci când concentraţia colesterolului total şi a LDL este normală; Sporirea concentraţiei LP(a); Creşterea concentraţiei trigliceridelor (în special când este însoţită de mărirea concentraţiei AGL): - sporirea TAG contribuie la formarea LDL mici şi dense.

Mecanismele proaterogene ale LDL oxidate Modifică permeabilitatea endoteliului vascular; Stimulează eliberarea endotelială a unor factori chemotactici pentru monocite; Stimulează exprimarea endotelială a moleculelor de adeziune pentru monocite; Stimulează aderarea trombocitelor la endoteliu; Inhibă mobilizarea macrofagelor ajunse în spaţiul subendotelial; Inhibă nitric oxid sintaza endotelială; Stimulează formarea celulelor spumoase; Prezintă citotoxicitate; prezintă antigenitate.

Mecanismele antiaterogene ale HDL Stimulează mobilizarea colesterolului intracelular; Inhibă formarea peroxizilor lipidici; Inhibă degradarea macrofagelor de către LDL oxidate; Inhibă sinteza şi secreţia factorilor chemotactici; Efect protector antioxidant faţă de LDL prin activitatea LCAT.

INVESTIGAREA TULBURĂRILOR METABOLISMULUI LIPIDIC Dislipoproteidemiile (DLP) reprezintă cel mai important factor de risc cardiovascular şi de mortalitate. Diagnosticul DLP: teste screening teste analitice teste speciale

Teste screening 1.Colesterolul total 2.Trigliceride 3.HDL-colesterol Aceste teste sînt indicate pentru: 1.pacienţii cu factori de risc pentru ATS (hipertensiune, obezitate, diabet zaharat) 2.rudele de gradul I ale pacienţilor cu boli cardiovasculare 3.pacienţii cu xantoame sau arc corneean

Determinarea colesterolului total Determinarea colesterolului total se realizează prin metode enzimatice şi colorimetrice Aprecierea concentraţiei plasmatice a colesterolului: normal <5,2 mmol/L de graniţă 5,2-6,2 mmol/L înalt >6,2 mmol/L

LDL-COLESTEROLUL Formula de calcul: LDL-col (mmol/L) = Col total – HDL-col – 0,45*TG LDL-col (g/L) = Col total – HDL-col – 0,2*TAG normal <3,37 mmol/L risc moderat al BIC 3,37 – 4,12 mmol/L risc înalt al BIC >4,14 mmol/L

TRIGLICERIDELE normal <1,6 mmol/L acceptabil 1,6-2,2 mmol/L nivel moderat 2,2-2,8 mmol/L nivel înalt >2,8 mmol/L

ALGORITMUL DE APRECIERE A RISCULUI BIC Colesterolul total HDL-colesterolul Col < 5,2 mmol/L HDL-colesterol >0,91 mmol/L Determinarea Coll şi HDL-col peste 5 ani HDL-colesterol <0,91 mmol/L Col =5,2-6,2 mmol/L HDL-colesterol >0,91 mmol/L Dietă Corijarea factorilor de risc modificabili Determ peste 1 an HDL-colesterol <0,91 mmol/L Col > 6,2 mmol/L Analiza lipoproteinelor

se întîlneşte în boli erediatre (hipercolesterolemia eriditară) sau dobândite (obezitate, sindrom nefrotic, ATS, hipotiroidie, icter obstructiv) poate fi ereditară (a-beta-lipoproteidemia, an-alfa-lipoproteidemia) sau poate fi asociată tireotoxicozei, malabsorbţiei intestinale, disglobulinemiei, insuficienţei hepatocelulare, neoplaziilor (mai frecvent în cancerul de colon). HIPERCOLESTEROLEMIA

Determinarea trigliceridelor Cele mai precise metode sunt cele enzimatice. În practică se folosesc mai ales metodele colorimetrice. Hipertrigliceridemia se întîlnesc în HLP esenţiale (tip II b, IV şi V) sau secundar în DZ, consum crescut de grăsimi, alcool sau zahăruri, în insuficienţa renală, utilizarea de corticosteroizi sau estrogeni.

Determinarea HDL-colesterolului Dozarea HDL-colesterolului se face prin precipitarea VLDL şi LDL cu cationi bivalenţi. Valorile normale: Bărbaţi – 0,35 – 0,75 g/l (0,9-1,4 mmol/L); Femei – 0,45 – 0,85 g/l (1,2-1,7 mmol/L). Nivele joase de HDL-col sunt prezente în afecţiuni ereditare (an-alfa-lipoproteidemia) şi dobîndite (obezitate, DZ, terapie cu progesteron, fumat, sedentarism). Nivele crescute de HDL-col pot avea o cauză ereditară (hiper-alfa-lipoproteinemie) şi sunt corelate cu o creştere a longevităţii.

Teste analitice Pentru precizarea tipului de DLP şi pentru aprecierea riscului cardiovascular sunt necesare următoarele determinări: calcularea LDL-Col; inspecţia aspectului plasmei; calcularea indicelui aterogen şi/sau a rapoartelor lipidice.

Calcularea LDL-colesterolului LDL-Col se calculează după următoarea formulă (Friedewald): LDL-Col mmol/L = Col total – HDL col – 0,45 TG LDL-Col g/L = Col total – HDL col – 0,2 TG Formula nu mai este valabilă dacă TG > 4,5 mmol/l (4 g/L). Valorile normale pentru LDL-Col sînt sub 1,3 g/L (3,3 mmol/L), atunci riscul cardiovascular este crescut numai dacă există un alt factor de risc asociat (fumat, HTA, DZ). Nivele de peste 1,6 g/L reprezintă un factor independent de risc pentru ATS. Creşterea LDL-Col apare în HLP ereditare (tip II a, II b) sau dobândite (hipotiroidie, sindrom nefrotic, DZ). Nivele scăzute ale LDL-Col (sub 0,3 g/L) pot fi determinate de a-beta-lipoproteinemia ereditară.

Inspecţia aspectului plasmei Aspectul plasmei, după ce aceasta a fost ţinută la + 4oC timp de 24 ore, furnizează date referitoare la LP bogate în TG. Chilomicronii în cantitate crescută formează în eprubetă un supernatant sub formă de inel sau guler cremos (testul chilomicronilor pozitiv). VLDL sau IDL, care au densitatea mai mare decât chilomicronii, când sunt în cantitate mare, râmân dispersate omogen în infranatant, care devine lactescent sau opalescent. LDL şi/sau HDL în cantitate crescută nu modifocă aspectul plasmei, deoarece conţin o cantitate mare de proteine care le asigură solubilizarea.

Calcularea indicelui aterogen O metoda simplă de evaluarea a riscului aterogen este calcularea raportului: Col total – Col-HDL/Col-HDL Valorile normale pentru acest indice sînt 2,0- 2,49, valorile de 2,5-4 reprezintă risc moderat cardiovascular, iar valorile mai mari de 4 reflectă riscul înalt aterogen. Un alt indice este raportul: Colesterol total/HDL-colesterol Valoriile normale pentru acest indice sunt sub 4.

Testele speciale separarea lipoproteinelor prin electroforeză şi ultracentrifugare determinarea apo A şi apo B determinarea LP(a) teste de diagnostic utilizate doar în laboratoarele specializate: 1.fenotiparea apo E2 (la homozigoţii E2) 2.fenotiparea apo C II (în hiperchilomicronemie) 3.testarea activităţii LPL postheparină (în deficitul de LPL) 4.testarea activităţii receptorilor LDL (în hipercolesterolemia familială)

Separarea LP În plasma recoltată după un post de 12 ore: - chilomicronii sunt absenţi; - concentraţia VLDL – 0,5 – 2 g/L; LDL – 2,0 – 3,0 g/L;, HDL – b: 1,7 – 3,5 g/L; f: 2,2 – 4,7 g/L.

Determinarea apo A şi apo B Mai frecvent sînt investigate apo B100, care se corelează cu Col aterogen din LDL şi apo A, care se corelează cu Col antiaterogen din HDL. Valorile normale: Apo B100 B: 0,7 – 1,6 g/l F: 0,6 – 1,5 g/l Apo A1 B: 1,15 – 1,9 g/l F: 1,15 – 2,2 g/l Pentru determinarea riscului aterogen se determină raportul Apo AI/Apo B100 Valorile normale: B: -1,4 şi > F: - 1,6 şi >

Determinarea LP(a) LP(a) reprezintă o LP cu compoziţia asemănătoare cu cea a LDL. LP(a) conţine apo B100 şi glicoproteina apo(a). Această LP are un important rol proaterogen dacă nivelele plasmatice depăşesc 0,3 g/L. Dozarea LP(a) este necesară în special la pacienţii foarte tineri care prezintă complicaţii ale ATS în absenţa oricărui factor de risc. În aceste situaţii, hiperlipoproteinemia(a) este de origine ereditară. Creşterea LP(a) este observată de asemenea în DZ.