Definiţia hormonilor (etimologic a pune în mişcare) 1)Definiţia clasică (Starling şi Bayliss, 1904): Compus chimic elaborat de o celulă sau un grup de celule specializate (celule endocrine), secretat în sange şi transportat prin sistemul circulator la o celulă ţintă, care răspunde printr-o modificare a funcţiei sale ORICE TIP DE ŢESUT PRODUCE ŞI SECRETĂ SUBSTANŢE CARE POT INFLUENŢA FUNCŢIILE ALTEI CELULE! Ex. inima, rinichii, ţesutul adipos

Clasificarea hormonilor După sediul sintezei şi acţiunii 1)Hormoni endocrini- ajung de la celula producătoare la celula ţintă prin sînge 2) Hormoni paracrini- acţionează pe celule învecinate celulei ţintă fără a ajunge în circulaţia sangvină 3)Hormoni autocrini- secretaţi de o celulă în spaţiul extracelular şi acţionează ca moleule semnal pentru celula care i-a produs (celula secretoare şi celula ţintă sunt identice) OBS. Un hormon poate acţiona endocrin faţă de un ţesut şi paracrin faţă de altul ex. somatostatina

Clasificarea hormonilor După natura chimică 1) derivaţi din aminoacizi (Tyr-dopamina, catecolaminele, hh. tiroidieni şi Trp- melatonina) 2) peptide şi proteine mici (sub 200 aa): GnRH, TRH, vasopresina, ocitocina, PTH, leptina etc. 3) glicoproteine mari: insulina, TSH, LH, FSH, eritropoetina 4) derivaţi dintr-un nucleu steroidic (hh. steroizi): glucocorticoizi, mineralocorticoizi, sexuali 5) derivaţi vitaminici: retinoizii, calcitriol (pseudosteroizi) 6) derivaţi din acidul arahidonic: prostaglandine, tromboxani, leucotriene, lipoxine

Clasificarea hormonilor După solubilitate 1) hormoni liposolubili (steroizi, pseudosteroizi, tiroidieni, retinoizi) 2) hormoni hidrosolubili (catecolamine, peptide, proteine)

Hh. liposolubili versus hh. hidrosolubili hh. liposolubilihh. Hidrosolubili - au receptori intracelulari (nucleari sau citoplasmatici) - au receptori membranari (la sup. celulelor) - Nu necesită mesageri secunzi- necesită mesageri secunzi - mec.: modulează exprimarea genelor şi sinteza proteinelor - mecanism: modulează activitatea unor proteine - exercită o reglare cantitativă a concentraţiei de proteine - exercită o reglare calitativă ( a activităţii proteinelor) - acţiune mai lentă DE CE?- acţiune mai rapidă - stingerea semnalului hormonal este lentă (ore) - stingerea semnalului hormonal este rapidă (sec, min) - circulă transportaţi de proteine- circulă liber în sînge

Reglarea secreţiei endocrine Bioritmuri: ex. secreţie maximă de cortizol înainte de trezire, privarea de somn produce o uşoară rezistenţă la insulină şi HTA Reglarea nervoasă- transductori neuroendocrini - transfomă infomaţia nervoasă în mesaj hormonal Reglarea de tip feed-back (-) sau mai rar (+)

Tripla retroacţiune (feed-beack) Controlul secreţiei H Ansa lungă: hormonilor din glanda ţintăsecreţia RH şi tropi hipofizari Ansa scurtă: hormonilor tropi hipofizari secreţia RH Ansa ultrascurtă: RH propria lor secreţie

Mecanismul de acţiune al hormonilor hidrosolubili Receptorii (R)- GP oligomere, multidomeniale, membranare, cu specificitate mare hormoni - AGONIST-compus care se leagă de R şi declaşează un răspuns hormonal - ANTAGONIST- compus care se leagă de R dar nu declaşează un răspuns hormonal (blochează R) Familii de receptori de membrană -Receptori cuplaţi cu proteinele G -Receptori cuplaţi cu canale ionice -Receptori tirozin kinazici (cu activitate enzimatică intrinsecă) -Receptori serin kinazici -Receptori pentru citokine cuplaţi cu kinaze (activitate enzimatică extrinsecă)

Proteinele G -pr membranare care leaga receptorul hh de sist generatore de mes secunzi. Leagă nucleotide guaninice (GTP, GDP) Localizare: partea citosolică a mb Tipuri: Gs- stimulează adenilat ciclaza (AC)-care transf ATP->AMPc Gi- inhibă adenilat ciclaza (pt. α2, SS, angiotensina II) Gq- stimulează fosfolipaza C (PLC) Gt (transducina)- activează GMPc-fosfodiesteraza Alcătuire: complex heterotrimer αβγ -Subunitatea α: leagă GTP/GDP -Subunitatea β: inhibă activitatea subunităţii α

Formele proteinei G Proteina G are două forme: Forma activă (α-GTP): - α leagă GTP şi este disociată de βγ (prezintă activitate GTP-hidrolazică- autocatalitică) Forma inactivă (αβγ-GDP): - Heterotrimerul leagă GDP

SISTEME EFECTOARE GENERATOARE DE MESAGERI SECUNZI Mesagerii secunzi- poartă informaţia de la mesagerul prim (hormonul) in interiorul celulei şi modifică activitatea unor proteine intracelulare Tipuri: 1.Sistemul adenilat ciclazei 2.Sistemul guanilat ciclazei 3.Sistemul fosfolipazei C 4.Sistemul tirozin kinazei

Protein Kinaza A (AMPc dep) -Tetramer R2C2 inactiv subunitatea R = reglatoare iar C = catalitica -Legarea AMPc la R produce disocierea tetramerului, cu eliberarea celor 2 subunităţi catalitice active: R 2 C 2 + 4AMP c 2C + 2 R(AMP c ) 2 -Catalizează fosforilări ale Ser Thr din proteine SISTEMUL EFECTOR AL ADENILAT CICLAZEI AMPc activează PKA (sau se leagă de un HRE de pe ADN)

STINGEREA MESAJULUI HORMONAL ÎN SISTEMUL ADENILAT CICLAZEI au loc astfel: 1)PKA fosforilează R şi îi inactivează 2) Fosfodiesteraza scade conc. intracelulară de AMPc 3) Fosfoprotein fosfatazele defosforilează Ser şi Thr din proteine

Sistemul fosfolipazei C (Sistemul mesagerial secund tip C) Alcătuire: R, Prot Gq, PLC, protein kinaza C (DAG- dep sau Ca2+-CAM dep), fosfoprotein-fosfataza Mesagerii secunzi: inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3) şi diacilglicerolul (DAG) Hormoni: CA via α1, ocitocina, GnRH, gastrina, eicosanoide Fosfolipaza C (PLC): -enzimă membranară -Activată de Gq -Catalizează reacţia: PIP2 IP3 + DAG ( unde fosfatidil inozitol 4,5-difosfatul sau PIP2 este un fosfolipid membranar)

SISTEMUL FOSFOLIPAZEI C IP3 e hidrosolubil, difuzează în citosol unde prin deschiderea unor canale ionice determină eliberarea Ca2+ din RE în citoplasmă. [Ca2+] cito: 10-7 pina la 10-6M [Ca2+] extracelular: 10-3M Calmodulina – proteină 148 aa, ubicuitară -Fixează 4 Ca2+/moleculă -Complexul Ca2+CAM activează PKC-Ca2+/CAM dep, pompa de Ca2+ din mb.

Sistemul guanilat ciclazei Alcătuire: R, Prot G, GC, protein kinaza GMPc-dep, FDE (fosfodiesteraza), fosfoprotein-fosfataza Mesager secund: GMPc Hormoni sau mesageri primi: factorul atrial natriuretic (FAN), NO Guanilat ciclaza: -2 izoforme: membranară (pt FAN), citoplasmatică (pt NO) -Catalizează reacţia: GTP GMPc

Sistemul tirozin kinazei Alcătuire: R cu activitate enzimatică intrinsecă 4 clase de receptori: Hormoni sau mesageri primi: insulina, factori de creştere (cu specificitate tisulară redusă –insulin like GF sau IGF, EGF, PDGF-, cu specificitate tisulară crescută- NGF, eritropoetina, limfokine )

Mecanismul de acţiune al hormonilor liposolubili (RECEPTORII NUCLEARI)

RECEPTORII NUCLEARI (pt hormonii liposolubili) tip I - Pt H. steroizi tip II - pt hh tiroidieni, vitamina D, retinoizi există în citoplasmă şi după legarea ligandului translocă în nucleu (ex. R pt glucocorticoizi) există permanent în nucleu (ex. R pt hh tiroidieni) - Se leagă de ADN ca homodimeri (jumătăţile de recunoaştere ale ADN sunt palindromice) - Se leagă de ADN ca heterodimeri Domeniile carboxiterminale mediază controlul transcripţiei.

Mecanismul de acţiune al hh. steroizi Receptori intracelulari cu 2 situsuri Pt H- legare necovalentă Pt o porţiune de ADN (HRE)- legare prin leg.ionice (via Arg, Lys) Recptorul steroidic este fixat în citoplasmă cu alte proteine, ex. HSP care maschează sarcinile + din situsul de legare al ADN. Înainte de translocare, HSP disociază şi expune situsul de legare la ADN.

Mecanismul de acţiune al hh. tiroidieni - la nivel nuclear (activează transcripţie gene: ATP-aza Na+/K+ şi GH) - la nivel mitocondrial (activează respiraţia mitocondrială) - la nivel membranar (activează pătrunderea aa hidrofobi)

Axul hipotalamo-hipofizar cu hipofiza anterioară: neuro-sanguină (sistem port) cu hipofiza posterioară: nervoasă (tract hipotalamo-hipofizar)

Axul hipotalamo-hipofizar Portul hipotalamo-hipofizar Tractul hipotalamo-hipofizar

Neurons in the hypothalamus secretes hormones that are carried by short blood vessels directly to the ant. Pituitary gland, where they either stimulate or inhibit the secretions of the ant pituitary hormones Cell body Axons to primary capillaries Primary capillaries Pituitary stalk Posterior pituitary Anterior pituitary Secondary capillaries Portal venules

HIPOFIZA Adenohipofiza Celule bazofile: hormonii tropi – tireotrop (TSH), adrenocorticotrop (ACTH), gonadotropi (FSH, LH), precum şi melanotropina, beta-endorfina; Celulele acidofile: hormonii efectori –somatotropina (STH), prolactina (PL) Neurohipofiza secretă neurohormonii hipotalamici – antidiuretic (ADH) şi oxitocina

Chromophils of the Anterior Pituitary Acidophils: Somatotrophs:Growth Hormone LactotrophsProlactin Basophils: Gonadotrophs:Follicle Stimulating hormone, LH Thyrotrophs:TSH Corticotrophs:ACTH Somatotrophs are the major cell type 50%; Lactotrophs, 20%; Gonadotrophs, 5%; Thyrotrophs 5%, Corticotrophs, 20% THE TROPIC HORMONES

Principalii hormoni hipofizari şi organele ţintă

Hormonii hipofizari tropi 1.Hormonul adrenocorticotrop (ACTH) – acţiune la zona fasciculată a cortexului suprarenalelor cu elaborarea glucocorticoizilor; acţiune permisivă în zonele globulară şi reticulară prin ionii K + şi angiotensina II pentru sinteza aldosteronului. glucocorticoizi şi melatonina ACTH; ACTH secreţia insulinei, somatotropinei, lipolizei, memoria, învăţarea, antidepresiv

GH şi creşterea structurilor scheletului Stimularea utilizării proteinelor de către condrocite şi celulele osteogenice; Amplificarea ratei de reproducere a osteoblastelor cu predominarea sintezei asupra resorbţiei (osteoclastele) şi creşterea în grosime a osului (la maturi oasele cu osificare membranoasă – mandibula-acromegalie); Creşterea oaselor în lungime prin formarea de cartilajiu nou la nivelul epifizar, în prezenţa separării acestuia de diafize (în copilărie – gigantizm)

Rolurile metabolice GH a) Metabolismul proteic sinteza proteică anabolism Catabolismul proteic rata transportului intracelular de AA pentru sinteza proteică În sânge: [Pr], [AA], [Ureea] b) Metabolismul glucidic 1.glicemia prin: Gluconeogeneza hepatică transportul intracelular al glucozei utilizarea glucozei la nivel celular 2. insulinemia 3. nivelului GH în timp induce insulinorezistenţă (reduce efectele insulinei) efect diabetogen DZtip II

c) Metabolismul lipidic –lipoliza energogeneză bazată în special pe lipide cu păstrarea Pr. şi glucozei: Lipide AGLCC –cetogeneza hepatică –În sânge [L], [AGL], [corpicetonici] d)Echilibrul hidromineral –reabsorbţia de NaCl şi apă – volemia –reabsorbţia de Ca2+ şi fosfor oase e)Alte efecte activitatea metabolică a ficatului eritropoieza lactogeneza

Reglarea secreţiei de GH 7)Prin intermediul altor hormoni 8) Axul hipotalamohipofizar: dublu control prin sinteza de GRHşi GIHşi mecanism de feed back:

3. Tirotropina (TSH) Stimulează secreţia T 4 (tiroxina) şi T 3 (triodotironina) a tiroidei. Secreţia TSH - NA, estrogeni, durere, frig; Secreţia TSH - somatostatina, hormonul de creştere (GH),glucocorticoidele, melatonina, dofamina.

Gonadotropinele Gonadotropinele 4.Hormonul luteinizant (LH) stimulează la bărbaţi secreţia de testosteron (celulele Leydig), la femei stimulează producerea în ovare a estrogenei şi progesteronului, induce ovulaţia şi luteinizarea celulelor granuloase şi celulelor tecii interne; 5.Hormonul foliculostimulant (FSH) induce creşterea folicului primar, cu estrogenii au acţiune permisivă pentru efectul LH.

6. Prolactina (PRL)

7.Hormonul antidiuretic – ADH (vasopresina)

Acţiunea ADH pe segmentul terminal al TCD şi TC

Reglarea secreţiei ADH

8.Oxitocina (OXT)

Reglarea sintezei de OXT

9. Hormonul melanotrop (MSH) Stimulează activitatea melanocitelor cu pigmentarea tegumentului; Stimulează steroidogeneza corticosuprarenală, în consecinţa similitudinei structurale cu ACTH, dar mai slabă de ori. Stimulează secreţia ADH şi oxitocinei.

66

Secretia diferitelor tipuri de hormoni steroizi este restrictionata la o anumita zona a CSR. DE CE? MEDULLA RETICULARIS CORTIZOL ANDROGENI CAPSULA CATECOLAMINE ALDOSTERON CORTEX MEDULLA RETICULARIS MEDULARA GLOMERULOSA FASCICULATA 18-hidroxilaza 17- hidroxilaza Distribuţie specifică a enzimelor !!!

RE Oxidari si hidroxilari specifice PREGNENOLONA (C21) ALDOSTERON PRECURSORI ANDROGENI 11-DEZOXICORTISOL Sinteza si secreţia hh. corticosuprarenalieni GONADE Picaturi lipidice intracelul are cu C RINICHI SECREŢIE CORTISOL Captare C esterificat din LDL şi HDL din plasma P450scc LEGENDA StAR: steroidogenic acute regulatory protein P450scc: cyt P450 side chain cleavage enzyme 4 17-OH PROGESTERONA ETAPA COMUNA StAR P450c11 11-HYDROXYLASE

71 CALEA COMUNA Colesterol Pregnenolona Progesterona +/-

Fiziologia patologică a corticosuprarenalei 1.Insuficienţa corticoadrenală Insuficienţa corticosuprarenalei primare – boala Addison cel mai frecvent este cauzată de distrucţia autoimună a cortexului suprarenalei şi cauzează criză suprarenală acută. Se caracterizează prin următoarele: glucocorticoizii, androgenii şi mineralocorticoizii suprarenalei POMC şi ACTH (nivelul scăzut de cortizol scade feedbackul negativ asupra adenohipofizei) Hipoglicemie ( deoarece cortizolul este hiperglicemic) Pierdere în greutate, slăbiciune, greaţă şi vomă Hiperpigmentare pilozitatea pubică şi axilară la femei (cauzată de absenţa androgenilor suprarenalei) contracţia volumului ECF, hiperkalemie, şi acidoză metabolică (cauzată de absenţa aldosteronului)

Insuficienţă corticosuprarenale secundară cauzată de scăderea ACTH se datorează insuficienţei primare de ACTH nu provoacă hiperpigmentarea (deoarece este o insuficienţă primară de ACTH) nu apare hiperkalemia, sau acidoza metabolică deoarece aldosteronul e în normă celelalte simptome sunt similare cu cele din boala Addison)

Excesul de corticosuprarenală - sindromul Cushing este cel mai frecvent cauzat de administrarea în doze farmacologice a glucocorticoizilor este mai rar provocat de hiperplasia bilaterală a suprarenalelor este numit sindromul lui Cushing în cazul în care e cauzat de supraproducerea ACTH se caracterizează prin următoarele: nivelul cortizolului şi androgenilor ACTH ( numai daca e cauzată de suprarpoducerea ACTH) Hiperglicemie (cauzată de excesul de cortizol)

catabolismul proteic şi oboseala musculară Obezitate centrală (faţă rotundă, grăsime supraclaviculară, gheb de bivol Virilizarea femeilor (cauzată de excesul androgenilor) Hipertensiune (cauzat de excesul de aldosteron) Osteoporoză(excesul de cortizol cauzează resorbţia osoasă) Slabă încălzire la răni Ketakonazolul, unhibitor al sintezei hormonilor steroizi poate fi ftuilizat pentru tratamentul bolii Cushing

Hiperaldosteroinism – sindromul lui Conn este cauzat de o tumoare secretoare de aldosteron se caracterizează prin urmotoarele: Hipertensiune (din cauza că aldosteronul resorbţia de Na+ Hipokalemie (deoarece aldosteronul secreţia de K+) Alcaloză metabolică (deoarece aldosteronul măreşte secreţia de H+) secreţia reninei (din cauza nivelului mărit de aldosteron)

IV Cortexul Adrenal Cortexul Adrenal Sinteza hormonilor adrenocorticalei Zona fasciculată produce mai mult glucocorticoizi (cortizol) Zona reticulară produce hormoni sexuali (estrogeni şi androgeni) Zona glomerulară produce mineralocorticoizi (aldosteron) Reglarea secreţiei Secreţia Glucocorticoizilor. oscilează cu o periodicitate de 24 ore sau ritmul cicardian pentru acei care dorm noaptea, nivelul de cortizol este cel mai inalt inainte de trezire (aproximativ 6 dimineaţa) şi cel mai mic seara (la miezul nopţii) Controlul Hipotalamic – factorul eliberator e corticotropiă (Corticotropin Releasing Factor – CRF) neuronii ce conţin CRF sunt situaţi în nucleii paraventriculari ai hipotalamusului Cînd sunt stimulaţi, CRF este eliberat în sistemul hipofizal-portal în sînge CRF se uneşte cu receptorii pe corticotrope în adenohipofiză şi direcţionează sinteza şi secreţia ACTH Mesagerul secund pentru CRF este AMP ciclic.

Adenohipofiza – ACTH ACTH stimulează steroidogeneza în zona fasciculată şi reticulară prin creşterea conversiei colesterolului în pregnenolon ACTH de asemenea reglează receptorii proprii astfel sensibilitatea pentru dozele următoare de ACTH este crescută Nivele mărite cronic de ACTH cauează hipertrofia glandelor suprarenale Mesagerul secund pentru ACTH este AMP ciclic. Controlul de Feed-back negativ - cortizol Cortizolul inhibă secreţia de CRF din hipotalamus, şi inhiubă secreţia ACTH din adenohipofiză Daca nivelul de cortizol (glucocorticoid) este mereu crescut atunci sinteza CRF şi de aici şi a ACTH est inhibată

. Secreţia Aldosteronului ansa Renin-Angiotensin-Aldosteron Scăderea în volum a sîngelui cauzează o descreştere a presiunii de perfuzie renale, care la rîndul său creşte secreţia de renină. Renina catalizează conversia angiotensinogenului în angiotensina I. Angiotensina I este transformată în angiotensina II de către enzima angiotensin convertază. Angiotensina II acţionează asupra celulelor zonei glomerulate pentru a creşte conversia corticosteronului în aldosteron Aldosteronul creşte resorbţia renală de Na+, astfel crescînd volumul lichidului extracelular (ECF) şi volumul sanguin inapoi in limitele normei şi inhibînd secreţia ulterioară de renină Hipokalemia măreşte secreţia de aldosteron

3Acţiunile Glucocorticoizilor (cortizol) În general, glucocorticoizii sunt esenţiali in răspuns la stres a)Stimularea gluconeogenezei Glucocorticoizii măresc gluconeogeneza prin mecanismele ce urmează: Măresc catabolismul proteic în muşchi şi micşoreză sinteza proteinelor, astfel oferind mai multi aminoacizi pentru ficat pentru gluconeogeneza Scad utilizarea glucozei şi sensibilitatea la insulină a ţesutului adipos Cresc lipoliza, ce oferă mai mult glicerol ficatului pentru gluconeogeneza b)Efecte anti-inflamatoare

Glucocorticoizii induc sinteza lipocortinei un inhibitor al fosfolipazei A2. Fosfolipaza A2 este o enzima care eliberează arahidonatul din fosfolipidele membranare, oferind precursorul sintezei prostoglandinelor şi leukotrienelor). Deoarece prostoglandinele şi leukotrienele sunt implicate in răspunsul inflamator, glucocorticoizii au proprietăţi anti inflamatoare prin inhibarea formării precursorilor (arahidonatul). Glucocorticoizii inhibă producerea interleukinei-2 (IL-2) şi inhibă proliferarea T limfocitelor. Glucocorticoizii inhibă eliberarea histaminei şi serotoninei c)Supresarea răspunsului imun Glucocorticoizii (cum s-a menţonat mai sus) inhibă producerea interleukinei-2 şi limfocitelor T, lucru critic pentru imunitatea celulară. În doze faracologice glucocorticoizii sunt utilizaţi pentru prevenirea rejetului organelor transplantate. Menţinerea răspunsului vascular la catecolamine

Acţiunile mineralocorticoizilor 1. resorbţia renală de Na+ 2. secreţia renală de K+ 3. secreţia renală de H+

Cretinism

Nanism hipofizar

epidermodisplazia veruciforma si este o boala genetica