Diabet zaharat : epidemiologia, etiologia, patogenia, clasificarea, tabloul clinic.

EPIDEMIOLOGIA DIABETULUI ZAHARAT Problema medico-socială foarte importantă: Problema medico-socială foarte importantă: - mortalitatea sporită; - mortalitatea sporită; -invalidizarea precoce. -invalidizarea precoce. Frecvenţa DZ constituie 2-6%. Numărul bolnavilor pe glob pământesc a ajuns 250 mln; se prevede îmbolnăvirea a 370 mln în a.2030

Drama diabetului zaharat (statistica mondială) Source:WHO and IDF Bolnavi cu DZ : Milioane in toată lumea milioane decese 1 milion de amputaţii 500,000 cazuri IRC 300,000 cazuri de cecitate $ 215 miliarde cheltuieli Consecinţele anuale ale DZ î n lume

Fiecare 24 ore… 4,384 cazuri noi de diabet sunt diagnosticate 195 diabetici suportă amputaţii 128 oameni încep tratamentul stadiului terminal BCR 50 persoane devin orbi 839 de bolnavi decedează din cauza diabetului Derived from: NIDDK, National Diabetes Statistics

Cauzele creşterii incidenţei DZ Supraalimentarea, modul sedentar de viaţă, stresul; Supraalimentarea, modul sedentar de viaţă, stresul; Creşterea duratei vieţii (pe contul DZ tipII); Creşterea duratei vieţii (pe contul DZ tipII); Tratamentul adecvat al DZ tineri permite transmiterea dereglărilor genetice prin ereditate; Tratamentul adecvat al DZ tineri permite transmiterea dereglărilor genetice prin ereditate; Răspândirea amlpă a aterosclerozei, obezităţii, HTA, bolilor hepatice; Răspândirea amlpă a aterosclerozei, obezităţii, HTA, bolilor hepatice; Urbanizarea; Urbanizarea; Examenul planificat al populaţiei, grupelor de risc. Examenul planificat al populaţiei, grupelor de risc.

Unitatea morfofuncţională a pancreasului endocrin = insulele Langerhans (fig P1). Unitatea morfofuncţională a pancreasului endocrin = insulele Langerhans (fig P1). - 2% din total (circa 2 milioane celule). - 2% din total (circa 2 milioane celule). - 4 tipuri celulare. - 4 tipuri celulare. Vascularizaţia insulelor Langerhans are un flux sanguin de 5-10 ori mai mare decât a pancreasului exocrin, direcţia fluxului sanguin fiind de la centru (unde se afla celulele beta) spre periferie (unde se afla celulele alfa). Se favorizeaza astfel acţiunea insulinei de supresie Vascularizaţia insulelor Langerhans are un flux sanguin de 5-10 ori mai mare decât a pancreasului exocrin, direcţia fluxului sanguin fiind de la centru (unde se afla celulele beta) spre periferie (unde se afla celulele alfa). Se favorizeaza astfel acţiunea insulinei de supresie

Distributia tipurilor celulare la nivelul insulei Langerhans

Tipuri de celule endocrine la nivelul pancreasului A [ = ] -10 % - glucagon, GLP1 (glucagone like peptide), GLP2 si proglucagon; A [ = ] -10 % - glucagon, GLP1 (glucagone like peptide), GLP2 si proglucagon; B [ = ] -70 – 80 % -insulina, peptid C, proinsulina, amylina; B [ = ] -70 – 80 % -insulina, peptid C, proinsulina, amylina; D [ = ] -3 – 5 % -STS (somatostatina); D [ = ] -3 – 5 % -STS (somatostatina); F[ = PP] < 2 % -Polipeptid pancreatic( PP ) F[ = PP] < 2 % -Polipeptid pancreatic( PP )

Insulina. Insulina. Este un polipeptid format din 51 aminoacizi, organizati în douã lanturi: A (de 21 aminoacizi) si B (de 30 aminoacizi), unite prin două punţi disulfidice. Este un polipeptid format din 51 aminoacizi, organizati în douã lanturi: A (de 21 aminoacizi) si B (de 30 aminoacizi), unite prin două punţi disulfidice. Secreţia zilnicã de insulinã este de UI. Secreţia zilnicã de insulinã este de UI.

Biosinteza insulinei poate fi redatã schematic: Preproinsulina (RER) Preproinsulina (RER) enzimă de clivare Proinsulina (aparatul Golgi) Proinsulina (aparatul Golgi)clivare (echimolar) Insulina + peptid C (granule) (echimolar) Insulina + peptid C (granule)

Efectul biologic a insulinei Metabolismul glucidic Metabolismul glucidic insulina stimulează: insulina stimulează: Transportul intracelular de glucoză; Activitatea hexochinazei, având ca efect fosforilarea glucozei ân glucozo-6-fosfat; Fermenţii-cheie glicolizei aerobe şi formarea energiei (38 molecule de ATP); Fermenţii-cheie ciclului pentozo-fosfatic, cu formarea ribozo-5-fosfat şi NADP-H2; Sinteza glicogenului.

Efectul biologic a insulinei Insulina inhibă: Insulina inhibă: Transformarea glucozo-6-fosfat în glucoză; Gluconeogeneza;Glicogenoliza; Calea de sorbitol; Sinteza glicoproteinelor.

Efectul biologic a insulinei Metabolismul proteic Metabolismul proteic insulina stimulează: insulina stimulează: Sinteza proteinelor; Transport aminoacizilor intracelular; Sinteza AMP-ciclic, GMP-ciclic; Sinteza ARN, ADN citoplasmatici şi nucleari. insulina inhibă: insulina inhibă: descompunerea proteinelor descompunerea proteinelor

Efectul biologic a insulinei Metabolismul lipidic Metabolismul lipidic insulina stimulează: insulina stimulează: Pătrunderea glucozei în adipocit; Sinteua din glucouă a AGL, glicerolului, TGL– lipogeneza insulina inhibă: Descompunerea lipidelor – efect antilipolitic.

Efectul biologic a insulinei insulina stimulează pătrunderea K intracelular şi inhibă transportul Na în celulă.

Principalul factor reglator al secretiei de insulinã este glucoza circulanta. Principalul factor reglator al secretiei de insulinã este glucoza circulanta. Dupa administrarea de glucozã eliberarea de insulinã are loc în douã faze : Dupa administrarea de glucozã eliberarea de insulinã are loc în douã faze : 1. precoce (în primele 5-10 minute) = FPIR- first phase insulin response), de scurta durata - prin eliberarea din depozite 1. precoce (în primele 5-10 minute) = FPIR- first phase insulin response), de scurta durata - prin eliberarea din depozite 2. tardivã (debut tardiv, cu maxim la 1 orã) prin sinteza de novo. Aceasta faza se poate mentine pana la 24 de ore daca hiperglicemia persista; dupã 24 de ore secreţia de insulinã scade chiar in prezenta hiperglicemiei. 2. tardivã (debut tardiv, cu maxim la 1 orã) prin sinteza de novo. Aceasta faza se poate mentine pana la 24 de ore daca hiperglicemia persista; dupã 24 de ore secreţia de insulinã scade chiar in prezenta hiperglicemiei.

Dinamica cresterii insulinemiei în rãspunsul la hiperglicemia provocatã. (dupã Williams Textbook of Endocrinology, 1998) FPIR

Efectele insulinei sunt: metabolice (de tip anabolic), paracrine si mitogene. Efecte metabolice: Efecte metabolice: hepatic: glicogeneza cu inhibare glicogenoliza, gluconeogeneza si ketogeneza ;glicoliza cu cruţarea celorlalte substraturi (aminoacizi si lipide); stimulare sinteză proteicã hepatic: glicogeneza cu inhibare glicogenoliza, gluconeogeneza si ketogeneza ;glicoliza cu cruţarea celorlalte substraturi (aminoacizi si lipide); stimulare sinteză proteicã muschi: creste sinteza proteicã si de glicogen muschi: creste sinteza proteicã si de glicogen tesut adipos: inhibare lipaza intracelularã cu stocare trigliceridele = efect lipogenetic tesut adipos: inhibare lipaza intracelularã cu stocare trigliceridele = efect lipogenetic Efecte paracrine (la nivelul insulelor Langerhans) : inhibã secretia de glucagon fapt favorizat de direcţia fluxului sangvin pancreatic. Efecte paracrine (la nivelul insulelor Langerhans) : inhibã secretia de glucagon fapt favorizat de direcţia fluxului sangvin pancreatic.

Reglarea producţiei de insulinã: stimularea secreţiei de insulina: glucoza si alte monozaharide glucoza si alte monozaharide aminoacizi – indeosebi Leu, Arg, Lys aminoacizi – indeosebi Leu, Arg, Lys acetilcolina (stimulii vagali) acetilcolina (stimulii vagali) Sulfonilureele Sulfonilureele STH, ACTH STH, ACTH inhibitori ai eliberãrii de insulinã norepinefrina (stimulii simpatici) prin receptori alfa. norepinefrina (stimulii simpatici) prin receptori alfa. somatostatinul. somatostatinul. Acid nicotinic, diazoxida, hipogligemia. Acid nicotinic, diazoxida, hipogligemia.

Degradarea insulinei Ficat – glutationinsulintransferaza, glutationreductaza; Ficat – glutationinsulintransferaza, glutationreductaza; Rinichi – insulinaza; Rinichi – insulinaza; Ţesut adipos – fermenţii proteolitici. Ţesut adipos – fermenţii proteolitici.

Glucagonul Polipeptid format din 29 aminoacizi. Polipeptid format din 29 aminoacizi. Acţiuni metabolice. Acţiuni metabolice. La nivel hepatic stimuleazã glicogenoliza, gluco-neogeneza si ketogeneza. La nivel hepatic stimuleazã glicogenoliza, gluco-neogeneza si ketogeneza. La nivel tisular determina prin efect direct asupra vaselor, in conditii de exces, necrolizã. La nivel tisular determina prin efect direct asupra vaselor, in conditii de exces, necrolizã.

Somatostatina Polipeptid cu 14 aminoacizi Polipeptid cu 14 aminoacizi Sedii predominante ale sintezei : celulele delta ale insulelor pancreatice celulele delta ale insulelor pancreatice hipotalamus hipotalamus creier (difuz) creier (difuz) intestin subţire. intestin subţire. Rolul paracrin de reglator local al functiei tesuturilor din tractul intestinal si pancreatic, endocrin la nivel hipotalamo-hipofizar si neuromodulator la nivel cerebral Rolul paracrin de reglator local al functiei tesuturilor din tractul intestinal si pancreatic, endocrin la nivel hipotalamo-hipofizar si neuromodulator la nivel cerebral

Polipeptidul Pancreatic Polipeptid de 36 aminoacizi Polipeptid de 36 aminoacizi Rol – reglare secretie exocrina pancreas si a golirii vezicii biliare Rol – reglare secretie exocrina pancreas si a golirii vezicii biliare - valori peste 300pmol/mL apar în tumori pancreatice endocrine: VIPom, glucagonom, insulinom, în care coexistã celulele PP (F). - valori peste 300pmol/mL apar în tumori pancreatice endocrine: VIPom, glucagonom, insulinom, în care coexistã celulele PP (F).

Amylina [= IAPP – Islet Amyloid Polypeptide] Polipeptid de 37 aa. Structura sa este apropiata cu a calcitoninei Polipeptid de 37 aa. Structura sa este apropiata cu a calcitoninei Formeaza depozite de amiloid la nivelul insulelor Langerhans la pacienti cu diabet zaharat de tip II, in unele insulinoame si in pancreasul normal al varstnicului Formeaza depozite de amiloid la nivelul insulelor Langerhans la pacienti cu diabet zaharat de tip II, in unele insulinoame si in pancreasul normal al varstnicului Sinteza - cosecretata de celulele beta insulare ca raspuns la stimulii nutritivi. Sinteza - cosecretata de celulele beta insulare ca raspuns la stimulii nutritivi. Secreţia este deficitară în diabetul zaharat – deficit absolut in DZ tip I / deficit partial in DZ tip II. Acţiunea este sinergică cu a insulinei. Secreţia este deficitară în diabetul zaharat – deficit absolut in DZ tip I / deficit partial in DZ tip II. Acţiunea este sinergică cu a insulinei. Rol - in concentraţii fiziologice regleaza rata de aparitie a glucozei si a altor nutrienti in plasma: Rol - in concentraţii fiziologice regleaza rata de aparitie a glucozei si a altor nutrienti in plasma: - in concentraţii farmacologice este în investigaţii pentru terapia diabetului (vezi Pramlintide) - in concentraţii farmacologice este în investigaţii pentru terapia diabetului (vezi Pramlintide)

Ţesuturi insulinodependente Ficat Ficat Muşchi; Muşchi; Ţesut adipos Ţesut adipos

Ţesuturi insulinoindependente SNC Cristalinul Eritrocitul Tubii renali

Definiţia DZ este o boală metabolică, determinată de insuficienţa absolută sau relativă a insulinei în organism, ce provoacă dereglarea tuturor tipurilor de metabolism care stau la baza apariţiei angiopatiilor – micro- şi macroangiopatiilor. micro- şi macroangiopatiilor. DZ este o stare de hiperglicemie cronică, un sindrom complex şi heterogen, indus de tulburarea genetică sau câştigată, a secreţiei de insulină şi/ori de rezistenţă celulelor periferice la acţiunea insulinei

Carenţa absolută de insulină – scăderea marcată sau lipsa secreţiei de insulină ca răspuns la stimularea cu glucoză (afectarea/deficienţa cvasicompletă a insulelor Langerhans) – ereditară, imunitară, inflamatorie-virală, pancreatectomie de necesitate etc. scăderea marcată sau lipsa secreţiei de insulină ca răspuns la stimularea cu glucoză (afectarea/deficienţa cvasicompletă a insulelor Langerhans) – ereditară, imunitară, inflamatorie-virală, pancreatectomie de necesitate etc.

Carenţa relativă de insulină în care valorile secreţiei pancreatice de insulină sunt normale sau chiar sporite (hiperinsulinism) fără îndep- linirea acţiunilor metabolice cunoscute, rezultată printr- o serie de deficienţe: în care valorile secreţiei pancreatice de insulină sunt normale sau chiar sporite (hiperinsulinism) fără îndep- linirea acţiunilor metabolice cunoscute, rezultată printr- o serie de deficienţe: 1. Inhibiţie funcţională(secreţie întârziată după incărcarea cu glucoză, în DZ tipII); 2. Număr anormal de mic de receptori(down pheno- mena: hiperinsulinismul scade numărul de receptori) sau blocarea receptorilor prin AC antireceptori; 3. Insulinorezistenţă: - prereceptor (prin AC antiinsulinici sau factori de inactivare); - prereceptor (prin AC antiinsulinici sau factori de inactivare); - postreceptor (Afectarea fenomenelor biochimice intacelulare). - postreceptor (Afectarea fenomenelor biochimice intacelulare).

Clasificarea diabetului zaharat 1. Diabet zaharat tip 1 mecanism: distrucţie de celule beta pancreatice==> deficit absolut de insulină A. Autoimun B. Idiopatic 2. Diabet zaharat tip 2 mecanisme: insulinorezistenţă predominantă, cu deficit relativ de insulină deficit predominant de secreţie de insulină, cu insulinorezistenţă moderată

Clasificarea diabetului zaharat 3. Alte tipuri specifice de diabet zaharat defecte genetice ale funcţiei celulei beta (MODY) defecte genetice ale acţiunii insulinei afecţiuni ale pancreasului pancreatită, traumatisme, pancreatectomie fibroză chistică endocrinopatii: acromegalie, hipertiroidism, sindrom Cushing droguri sau substanţe chimice: glucocorticoizi, pentamidină infecţii: rubeolă congenitală, citomegalovirus sindroame genetice asociate cu diabetul zaharat: Sd. Down, Klinefelter, Lawrence Moon-Beidel forme rare de diabet zaharat:

Clasificarea diabetului zaharat 4. Diabet zaharat gestaţional Scăderea toleranţei la glucoză (STG) (Impaired glucose tolerance- IGT) glicemia la 2 h (TTGO): 140 şi < 200 mg/dL Modificarea glicemiei bazale (MGB) (Impaired fasting glucose-IFG) Modificarea glicemiei bazale (MGB) (Impaired fasting glucose-IFG) glicemia a jeun: mg/dL

Diagnosticul diabetului zaharat se bazează de obicei: pe măsurări repetate ale GB. necesită efectuarea TOTG, care este indicat în cazul cînd: -GB este normală, dar sunt prezenţi factorii de risc; -GB este mai mare decît normal dar sub 7 mmol/l.

Metodologia testului oral de toleranţă la glucoză (TOTG) Testul se efectuează dimineaţa între 7.30 şi Repausul nocturn şi alimentar trebuie să fie de cel puţin 10 ore (se poate consuma apă). În cele 3 zile precedente testului trebuie asigurat un aport de cel puţin 150 g hidraţi de carbon.

Se recomandă abţinerea de la fumat înainte şi în timpul testului. Testul se execută cu subiectul în poziţie şezîndă. Se administrează 75 g glucoză dizolvată în 300 ml apă, care trebuie consumată în cel mult 3 minute. Se fac recoltările de sînge înaintea administrării glucozei şi la 2 ore după aceea.

criteriiNSTGDZ A jeun3,3-5,5mmol/l<6,1>6,1 Peste 2 ore<7,8>7,8<11,1>11,1

Diagnostic de laborator în DZ tip 2 Glicemie în mmol/l á jeun sau la 2 h în TOTG SĂNGE CAPILAR Plasma venoasă A jeun2 ore TOTG A jeun2 ore TOTG Normal < 5,5< 7,8 < 6,1< 7,8 Alterarea glicemiei bazale AGB > 5,5 < 6,1 < 7,8>6,1 < 7,0 < 7,8 Alterarea toleranţei la glucoză ATG < 6,1>7,8 < 11,1 < 7,0> 7,8 <11,1 Diabet zaharat > 6,1> 11,1> 7,0> 11,1

Criterii de diagnostic ale DZ GB > 7,0 mmol/l (126 mg/dl). Glicemia bazală înseamnă cea determinată după un repaus caloric de cel puţin 8 ore. SAU Simptome de hiperglicemie şi o glicemie, în orice moment al zilei > 11,1 mmol/l (200mg/dl). Simptome clasice ale hiperglicemiei – poliuria, polidipsia şi pierderea ponderală. SAU Glicemia după 2 ore 11,1 mmol/l (200 mg/dl) în TOTG.

Pe lîngă manifestările clinice, diabetul zaharat se caracterizează obligator şi prin,,simptome biochimice, ca hiperglicemia şi glucozuria. Hiperglicemia este creşterea glicemiei în condiţii de repaus alimentar peste 6,1 mmol/l şi pe parcursul a 24 ore, mai mult de 8,8 mmol/l. Valoarea normală a glicemiei este 3,3 – 5,5 mmol/l.

Alte teste de laborator în DZ Determinarea glucozuriei Pragul renal de eliminare a glucozei este de aproximativ 8,9 - 9,9 mmol/l Determinarea Hemoglobinei glicozilate - HbA1c (norma 4 – 6 %)

ETIOPATOGENIA DZ DE TIP1 Distrucţia aproape completă a celulelor B-pancreatice, cu menţinerea celulelor A şi D. Există tendinţa de a include în tipul 1 de DZ numai distrucţia autoimună a celulelor B. Distrucţia aproape completă a celulelor B-pancreatice, cu menţinerea celulelor A şi D. Există tendinţa de a include în tipul 1 de DZ numai distrucţia autoimună a celulelor B.

Evoluţia stadială a DZ de tip1 I - ani- predispoziţie genetică -95% sunt DR3/DR4;B8-CW7-A1;B15 I - ani- predispoziţie genetică -95% sunt DR3/DR4;B8-CW7-A1;B15 II - factor declanşator; II - factor declanşator; III - luni,ani- autoimunitate activă – GAD, ICA, IAA, Citokine; III - luni,ani- autoimunitate activă – GAD, ICA, IAA, Citokine; IV - luni- alterarea funcţiei B-secretoare- dispariţia fazei secretorii precoce, dispariţia caracterului pulsator al secreţiei de insulină; IV - luni- alterarea funcţiei B-secretoare- dispariţia fazei secretorii precoce, dispariţia caracterului pulsator al secreţiei de insulină; V - ani- diabet clinic manifest; hipoinsulinemia absolută. V - ani- diabet clinic manifest; hipoinsulinemia absolută.

Aceste faze pot fi comprimate în trei etape distincte (a) Prima etapa este reprezentată de o susceptibilitate genetică, identificată prin prezenţa unor mutaţii în structura mai multor gene dintre care cele mai cunoscute sunt cele aparţinând sistemului HLA, de care depinde răspunsul imun al organismului. (a) Prima etapa este reprezentată de o susceptibilitate genetică, identificată prin prezenţa unor mutaţii în structura mai multor gene dintre care cele mai cunoscute sunt cele aparţinând sistemului HLA, de care depinde răspunsul imun al organismului. Alelele HLA DR3, DR4, DR3/DR4, B8, B15 Alelele HLA DR3, DR4, DR3/DR4, B8, B15 În complexul major de histocompatibilitate există alele, ce conferă protecţie împotriva apariţiei DZ de tipI. Acestea includ HLA-DR2, HLA- DQB1*0602. Aceste alele au dominanţă asupra alelelor de susceptibilitate. În complexul major de histocompatibilitate există alele, ce conferă protecţie împotriva apariţiei DZ de tipI. Acestea includ HLA-DR2, HLA- DQB1*0602. Aceste alele au dominanţă asupra alelelor de susceptibilitate.

Patogenia diabetului zaharat tip1 (b) A doua etapa a bolii presupune intervenţia unor factori de mediu (virali, toxici, alimentari) care pot modifica structura proteinelor din compoziţia celulei B-pancretice, astfel încât acestea pot deveni antigenice. (b) A doua etapa a bolii presupune intervenţia unor factori de mediu (virali, toxici, alimentari) care pot modifica structura proteinelor din compoziţia celulei B-pancretice, astfel încât acestea pot deveni antigenice. În consecinţă, împotriva lor vor fi produşi anticorpi, capabili să distrugă progresiv celule pancreatice B-secretoare. În consecinţă, împotriva lor vor fi produşi anticorpi, capabili să distrugă progresiv celule pancreatice B-secretoare.

Patogenia diabetului zaharat tip1 (c) A treia etapa patogenetică este reprezentată de răspunsul inflamator de origine imună al insulelor Langerhans, manifestat prin procesul de insulită (reprezentat de monocite/macrofage şi limfocite T activate). (c) A treia etapa patogenetică este reprezentată de răspunsul inflamator de origine imună al insulelor Langerhans, manifestat prin procesul de insulită (reprezentat de monocite/macrofage şi limfocite T activate). În această perioadă pot fi puşi în evidenţă, în ser, marcherii imunologici: AC antiinsulari citoplasmatici, AC anti-GAD (glutamic acid decarboxilaza ş.a.)

Factori de mediuPredispunere genetică Distrucţie autoimună a celulelor β Insuficienţă insulinică Alte dereglări metabolice Hiperglicemie

Patogenia diabetului zaharat tipI În procesul autoimun distructiv vor fi antrenate limfocitele, celule naturale killer, macrofagele şi mastocitele. Citokinele produse de aceste celule sunt răspunzătoare de agresiunea asupra celu- lelor B-pancreatice. Dintre citokinele menţionăm interleukina 1, factorul a de necroză tisulară şi interferonul J. Citokinele par a acţiona prin generarea radicalilor liberi (radicali de oxigen ori cei a oxidului nitric); celulele B-pancreatice sunt sărace în echipamentele enzimatice implicate în înlăturarea acestor radicali toxici. În procesul autoimun distructiv vor fi antrenate limfocitele, celule naturale killer, macrofagele şi mastocitele. Citokinele produse de aceste celule sunt răspunzătoare de agresiunea asupra celu- lelor B-pancreatice. Dintre citokinele menţionăm interleukina 1, factorul a de necroză tisulară şi interferonul J. Citokinele par a acţiona prin generarea radicalilor liberi (radicali de oxigen ori cei a oxidului nitric); celulele B-pancreatice sunt sărace în echipamentele enzimatice implicate în înlăturarea acestor radicali toxici.

Patogenia diabetului zaharat tipI Primele două, şi în oarecare măsură şi cea de a treia etapă evolutivă, reprezintă fazele pre-hiperglicemice ale diabetului. Glicemia a jeun rămâne normală şi stabilă cu aproximativ 1,5 ani înaintea instalării simptomelor clinice ale bolii. Când glicemia a jeun atinge valoarea de 110 mg/dl (), diabetul clinic manifest se va instala în mai puţin de un an de zile. Primele două, şi în oarecare măsură şi cea de a treia etapă evolutivă, reprezintă fazele pre-hiperglicemice ale diabetului. Glicemia a jeun rămâne normală şi stabilă cu aproximativ 1,5 ani înaintea instalării simptomelor clinice ale bolii. Când glicemia a jeun atinge valoarea de 110 mg/dl (), diabetul clinic manifest se va instala în mai puţin de un an de zile.

Patogenia diabetului zaharat tip2 DZ tip2 reprezintă 85-90% din cazurile de diabet. DZ tip2 reprezintă 85-90% din cazurile de diabet. DZ tip2 prezintă o evidentă creştere care este pusă în legătură cu modul de viaţă specific ţărilor industrializate. Civilizaţia televizorului, a Coca-Colei, a McDonalads-urilor şi a imobilizării prelungite în faţa calculatorului au impactul lor negativ manifestat prin cumularea în timp a unor tulburări aparent minore. DZ tip2 prezintă o evidentă creştere care este pusă în legătură cu modul de viaţă specific ţărilor industrializate. Civilizaţia televizorului, a Coca-Colei, a McDonalads-urilor şi a imobilizării prelungite în faţa calculatorului au impactul lor negativ manifestat prin cumularea în timp a unor tulburări aparent minore.

În patogenia DZ de tip 2, contribuie în mod variabil 2 factori: insulino-rezistenţa şi insulino-deficienţa. În momentul diagnosticării DZ, nu se ştie care dintre cei doi factori predomină fiziopatologic, şi nici care a apărut primul. În patogenia DZ de tip 2, contribuie în mod variabil 2 factori: insulino-rezistenţa şi insulino-deficienţa. În momentul diagnosticării DZ, nu se ştie care dintre cei doi factori predomină fiziopatologic, şi nici care a apărut primul.

Patogenia DZ de tip 2

Secreţia de insulină în DZ de tip 2 În fazele precoce ale DZ de tip 2, insulinemia plasmatică este mai mare decât cea înregistrată la persoanele normale. Eficienţa sa scăzută în menţinerea glicemiei în limite normale se datoreşte insulinorezistenţei periferice. În fazele precoce ale DZ de tip 2, insulinemia plasmatică este mai mare decât cea înregistrată la persoanele normale. Eficienţa sa scăzută în menţinerea glicemiei în limite normale se datoreşte insulinorezistenţei periferice. Deficienţa în secreţia insulinică apare treptat, după mai mulţi ani şi coincide cu apariţia hiperglicemiei persistente (DZ clinic manifest). Deficienţa în secreţia insulinică apare treptat, după mai mulţi ani şi coincide cu apariţia hiperglicemiei persistente (DZ clinic manifest). Ân primul rînd are loc dispariţia caracterului pulsator al secreţiei insulinice şi scăderea răspunsului insulinic în prima fază (faza precoce) în DZ de tip 2. Ân primul rînd are loc dispariţia caracterului pulsator al secreţiei insulinice şi scăderea răspunsului insulinic în prima fază (faza precoce) în DZ de tip 2.

Heterogenitatea tulburărilor secreţiei inadecvate de insulină din DZ de tip 2 Masa B-celulară genetic scăzută (circa 60% faţă de normal); Masa B-celulară genetic scăzută (circa 60% faţă de normal); Regenerarea inadecvată a celulelor B; Regenerarea inadecvată a celulelor B; Programare genetică a cel. B pentru o supravieţuire mai mică; Programare genetică a cel. B pentru o supravieţuire mai mică; Mutaţii ale genelor proinsulinei sau insulinei; Mutaţii ale genelor proinsulinei sau insulinei; Mutaţii în receptorul insulinic; Mutaţii în receptorul insulinic; Hipersecreţie a cel. A, cu răspuns inadecvat la stimuli; Hipersecreţie a cel. A, cu răspuns inadecvat la stimuli; Invadarea amiloidă a cel. B prin depozite intra şi extracelulare etc. Invadarea amiloidă a cel. B prin depozite intra şi extracelulare etc.

Sindrom de insulinorezistenţă Poate fi înregistrat la nivel de prereceptor, receptor, postreceptor Poate fi înregistrat la nivel de prereceptor, receptor, postreceptor

Posibile defecte cauzatoare de insulino-rezistenţă 1. La nivel de pre-receptor Secreţia de insulină anormală (anomalii în structura aminoacidică a hormonului); Secreţia de insulină anormală (anomalii în structura aminoacidică a hormonului); Secreţia excesivă de proinsulină (impo- sibil de identificat prin metoda radio- imunologică) – pseudo-hiperinsulinism; Secreţia excesivă de proinsulină (impo- sibil de identificat prin metoda radio- imunologică) – pseudo-hiperinsulinism; Prezenţa în sânge a antagoniştilor hormonali şi nehormonali sau a AC insulinici. Prezenţa în sânge a antagoniştilor hormonali şi nehormonali sau a AC insulinici.

2. La nivel de receptor Scăderea numărului de receptori; Scăderea numărului de receptori; Scăderea afinităţii insulinei faţă de receptori; Scăderea afinităţii insulinei faţă de receptori; Alterarea unor funcţii a receptorului, precum scăderea activităţii tirozinkinazei ori autofosforilarea receptorului. Alterarea unor funcţii a receptorului, precum scăderea activităţii tirozinkinazei ori autofosforilarea receptorului.

3. La nivel postreceptor Alterări ale sistemului efectorilor, în principal a transportorilor glucozei; Alterări ale sistemului efectorilor, în principal a transportorilor glucozei; Defecte enzimatice i.c. Implicate în metabolismele intermediare. Defecte enzimatice i.c. Implicate în metabolismele intermediare.

Factori genetici în DZ de tip 2 Deşi ereditatea este mai bine exprimată în tipul 2 de DZ (concordanţa pentru gemenii monozigoţi constituie 100%), baza sa genetică este mai puţin cunoscută decât în tipul 1 de DZ. Deşi ereditatea este mai bine exprimată în tipul 2 de DZ (concordanţa pentru gemenii monozigoţi constituie 100%), baza sa genetică este mai puţin cunoscută decât în tipul 1 de DZ. Deşi agregarea familială a DZ este evidentă, nici genele implicate, nici modul de transmitere a defectelor nu este încă precizat. Deşi agregarea familială a DZ este evidentă, nici genele implicate, nici modul de transmitere a defectelor nu este încă precizat. Defecte poligenice. Defecte poligenice.

Factorii de mediu în DZ de tip 2 Sedentarismul este un factor diabetogen important. Se ştie că activitatea fizică creşte sensibilitatea ţesuturilor periferice la insulină, crescând toleranţa la glucoză. Evident, sedentarismul are un efect invers, scăzând toleranţa la glucoză. Sedentarismul este un factor diabetogen important. Se ştie că activitatea fizică creşte sensibilitatea ţesuturilor periferice la insulină, crescând toleranţa la glucoză. Evident, sedentarismul are un efect invers, scăzând toleranţa la glucoză.

Factorii de mediu în DZ de tip 2 Factorul nutriţional. Este modificat profund stilul de alimentaţie, cu preferinţele alimentare către produsele rafinate, cu densitate calorică mare şi sărace în fibre alimentare. Aceste modificări alimentare s-au cumulat în timp, acţionând în sensul realizării excesului ponderal, suprasolicitării funcâiei pancreatice şi scăderii sensibilităţii periferice la acţiunea insulinei. Toate acestea contribuie la scăderea metabolismului periferc al glucozei şi apariţia hiperglicemiei. Factorul nutriţional. Este modificat profund stilul de alimentaţie, cu preferinţele alimentare către produsele rafinate, cu densitate calorică mare şi sărace în fibre alimentare. Aceste modificări alimentare s-au cumulat în timp, acţionând în sensul realizării excesului ponderal, suprasolicitării funcâiei pancreatice şi scăderii sensibilităţii periferice la acţiunea insulinei. Toate acestea contribuie la scăderea metabolismului periferc al glucozei şi apariţia hiperglicemiei.

Factorii de mediu în DZ de tip 2 Fibrele alimentare evită creşterea glicemiei postprandiale, rapide şi mari. Fibrele alimentare evită creşterea glicemiei postprandiale, rapide şi mari. Factorul chimic şi farmacologic diabetogen în această categorie sunt incluse substanţele chimice utilizate în agricultură (pesticide), în conservarea şi prelucrarea industrială a alimentelor. Factorul chimic şi farmacologic diabetogen în această categorie sunt incluse substanţele chimice utilizate în agricultură (pesticide), în conservarea şi prelucrarea industrială a alimentelor. Mai multe clase medicamentoase sunt cunoscute pentru efectul lor diabetogen: cortizonicele, diureticele, unele AINS, beta- blocantele, preparatele hormonale ş.a. Mai multe clase medicamentoase sunt cunoscute pentru efectul lor diabetogen: cortizonicele, diureticele, unele AINS, beta- blocantele, preparatele hormonale ş.a.

Factorii de mediu în DZ de tip 2 Procesul de urbanizare şi Procesul de urbanizare şi Stresul fac parte dintre factorii de mediu care pot contribui la apariţia DZ pe fondul susceptibilităţii genetice. Stresul este mediat de excesul hormonilor de contrareglare, care acţionează asupra ficatului, crescând glicogenoliza, neoglucogeneză, şi asupra ţesuturilor periferice, scăzând captarea celulară a glucozei. Stresul fac parte dintre factorii de mediu care pot contribui la apariţia DZ pe fondul susceptibilităţii genetice. Stresul este mediat de excesul hormonilor de contrareglare, care acţionează asupra ficatului, crescând glicogenoliza, neoglucogeneză, şi asupra ţesuturilor periferice, scăzând captarea celulară a glucozei.

Mecanismele fiziopatologice implicate în debutul şi evoluţia DZ de tip 2 Factori genetici Insulino- rezisten- ţa Hiperin- sulinism Compen- sare to- tală Normo- glicemie Hiperin- sulinism prelungit Subcom- pensare Hipergljc post- prandial Decom- pensare B-celular Scădere utiliz. glu- coz + pro- duc. hepat Hiperglic persis- tentă Insuli- nodefici- enţa Epuizare secreto- rie B-cel Stimulare B-celul. continuă Decom- pensare cetoaci

Risc crescut pentru DZ de tip 2 Rude de gradul I cu DZ de tip 2; Rude de gradul I cu DZ de tip 2; Excesul ponderal; Excesul ponderal; Macrosomia fetală; Macrosomia fetală; Creşterea tranzitorie a glicemiei în diferite condiţii precum: sarcina, tratament cu preparate diabetogene, stres; Creşterea tranzitorie a glicemiei în diferite condiţii precum: sarcina, tratament cu preparate diabetogene, stres;

Persoanele prezentând risc crescut pentru DZ de tip 1 Predispoziţie genetică: fraţi, surori, gemeni diabetici cu fenotip HLA identic; Predispoziţie genetică: fraţi, surori, gemeni diabetici cu fenotip HLA identic; Prezenţa AC anticelule insulare pancreat.; Prezenţa AC anticelule insulare pancreat.; Răspuns insulinic scăzut la glucoză administrată i.v., cu amputara fazei precoce; Răspuns insulinic scăzut la glucoză administrată i.v., cu amputara fazei precoce; Microsomia fetală; Microsomia fetală; Menarha întârziată. Menarha întârziată.

Aspecte caracteristice esenţiale ale celor două tipuri de DZ Criterii DZ de tip 1 DZ de tip 2 răspândirea10-12%80-90% vârsta Copiii, adoles- cenţi, până la ani De regulă după 40 ani Debutul bolii acutInsidios Masa corporală Scăzută sau N Sporită, la 80% Tabloul clinic Clar pronunţat, cu s-me majore Frust,asimptom, cu s-me minore evoluţialabilăstabilă

Aspecte caracteristice esenţiale ale celor două tipuri de DZ ereditatea Nu se manifest Este frecventă Marcher. genet Ag HLA DR3,4, B8,15 Nu sunt depistaţi concordanţa30-50%90-100% Insulina, pep C micşorată N sau sporită AC către B-cel *- Predisp c ceto caracteristică De obicei lipseşt Compl. vascul. microangiopatiimacroangiopatii tratament Insulinoterapia, dieta Dieta, ex. fizice, preparate orale

Criterii de diagnostic ale DZ (recomandările grupului de experţi ADA 1997 şi OMS 1998) GB > 7,0 mmol/l (126mg/dl). Glicemia bazală înseamnă cea determinată după un repaus caloric de cel puţin 8 ore. GB > 7,0 mmol/l (126mg/dl). Glicemia bazală înseamnă cea determinată după un repaus caloric de cel puţin 8 ore.SAU Simptome de hiperglicemie şi o glicemie, în orice moment al zilei, > 11,1 mmol/l (200mg/dl). Simptome clasice ale hiperglicemiei – poliuria, polidipsia şi pierderea ponderală. Simptome de hiperglicemie şi o glicemie, în orice moment al zilei, > 11,1 mmol/l (200mg/dl). Simptome clasice ale hiperglicemiei – poliuria, polidipsia şi pierderea ponderală.SAU Glicemia după 2 ore 11,1 mmol/l (200mg/dl) în TOTG. Glicemia după 2 ore 11,1 mmol/l (200mg/dl) în TOTG.