НИМУЛИД ННА, Селективный НПВС (ингибитор ЦОГ-2)

- это болеутоляющие средства, не влияющие на опиатные рецепторы В отличие от наркотических анальгетиков - они не вызывают лекарственной зависимости, не угнетают дыхательный и кашлевой центры.

- занимают 1-е место по частоте использования; - многие из них можно купить без рецепта (ОТС-препараты); - большинство из них оказывает 3 эффекта (выраженных у разных средств в различной степени): - анальгетический (обезболивание) - жаропонижающий - противовоспалительный +

АНАЛЬГЕТИКИ- АНТИПИРЕТИКИ НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (НПВС) Группа: Подгруппа - I: Подгруппа - II: плохо проникают в воспаленные ткани и полость суставов, оказывают центральные эффекты оказывают центральные и периферические (в тканях) эффекты

АНАЛЬГЕТИКИ-АНТИПИРЕТИКИ Парааминофенолы: Парацетамол = Ацетаминофен (Калпол, Панадол, Эффералган) Пиразолоны: Метамизол (Анальгин) Производные антраниловой кислоты: Мефенамовая (мефенаминовая) кислота Производные гетероарил уксусной кислоты: Кеторолак (Долак, Кеторол, Торадол, Торолак) + + Примечание: - безрецептурные препараты + Подгруппа: (2 эффекта - анальгетический + жаропонижающий)

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (НПВС) Подгруппа: Салицилаты (арил-карбоновые кислоты): Ацетилсалициловая кислота (Аспирин, Аспизол) Ацетилсалицилат лизина (Ацелизин, Ласпал) Дифлунизал (Долобид) Пиразолидины: Фенилбутазон (Бутадион) Клофезон Производные индолилуксусной кислоты: Индометацин (Метиндол) Сулиндак (Клинорил) Этодолак (Эльдерин) (3 эффекта - анальгетический + жаропонижающий + противовоспалительный )

продолжение: Производные фенилуксусной (арил уксусной) кислоты: Диклофенак (Вольтарен, Наклофен, Ортофен) - гель Оксикамы (производные эноликовых кислот): Пироксикам Теноксикам Мелоксикам (Мовалис) - селективный ингибитор ЦОГ-2 Алканоны: Набуметон (Релафен) Производные пропионовой (арил пропионовой) кислоты: Ибупрофен (Бруфен, Нурофен) Напроксен (Алив, Санапрокс) Кетопрофен (Кетонал, Фастум) Тиапрофеновая кислота

продолжение: Коксибы: Рофекоксиб (Виокс, Долиб) Целекоксиб (Целебрекс, Коксиб) Валдекоксиб Производные сульфонанилида: Нимесулид (Нимулид, Нимесил, Найз, Пролид, Месулид) - селективный ингибитор ЦОГ-2 ингибитор экспрессии гена ЦОГ-2 в хромосоме 1. +

препараты из одной и той же химической группы (даже близкие по структуре) МОГУТ ЗНАЧИТЕЛЬНО ОТЛИЧАТЬСЯ как по выраженности основных и побочных эффектов, так и по продолжительности действия

КОНКУРЕНТНОЕ ИНГИБИРОВАНИЕ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ (ЦОГ, СОХ, простагландин-синтетазы)

НПВС - зарегистрировано в Российской Федерации: 2837 препаратов под 773 торговыми названиями Общее свойство всех НПВС: уменьшение концентрации простагландина Е 2 В очаге воспаления (в соединительной ткани) – ЕР В болевых путях волокнах (спинной и головной мозг) - ЕР В центре терморегуляции (гипоталамус) - ЕР Простагландин Е 2 Простаноидные рецепторы: ЕР, FP, DP

клетка Фосфолипиды мембран Арахидоновая кислота Фосфолипаза А 2 5, и 15- Липооксигеназы (в растениях, наиболее древний путь метаболизма арахидоновой кислоты) Циклооксигеназа-I ( конститутивная, СОХ-1, серин 529 ) Лейкотриены Простагландины: ПгD 2 ПгI 2 ТрА 2 (тонус бронхов, иммунитет) (ЖКТ, гемостаз, тонус бронхов и матки, выведение натрия и воды) МЕМБРАНА Обновление мембран клеток

Повреждающие факторы (инфекция, травма и т.д.) клетка Увеличение выброса фосфолипидов Арахидоновая кислота Фосфолипаза А 2 5,15- ЛОГ Циклооксигеназа-I Циклооксигеназа-II Лейкотриены ПгD 2 ПгI 2 ТрА 2 ПгЕ 1-2 ПгF 2 (тонус бронхов, (ЖКТ, гемостаз, тонус бронхов (воспаление, боль, t 0 ) иммунитет) и матки, выведение натрия и воды) МЕМБРАНА ( индуцибельная, СОХ-2, серин 516 )

Повреждающие факторы (инфекция, травма и т.д.) клетка Увеличение выброса фосфолипидов Арахидоновая кислота Фосфолипаза А 2 5,15- ЛОГ Циклооксигеназа-I Циклооксигеназа-II Лейкотриены ПгD 2 ПгI 2 ТрА 2 ПгЕ 1-2 ПгF 2 (тонус бронхов, (ЖКТ, гемостаз, тонус бронхов (воспаление, боль, t 0 ) иммунитет) и матки, выведение натрия и воды) МЕМБРАНА

ЦОГ-1 (непрерывный режим выработки- конституционная форма) Физиологические реакции текучесть крови цитопротекция (ЖКТ) реабсорбция мочи дифференцировка макрофагов Патологические реакции воспаление ЦОГ-2 (индуцируется в хромосоме 1 кининами - индуцибельная форма) Патологические реакции воспаление боль лихорадка нарушение пролиферации Физиологические реакции репродукция регуляция электролитного баланса сосудистый тонус модуляция болевого стимула Фосфолипиды биомембран Арахидонат + Адреналин + Гемин + АТФ + О 2 РG-изомеразы E2E2 E2E2 G2G2 H2H2 F 2 H2H2 G2G2

Фосфолипиды биомембран Арахидонат + Адреналин + Гемин + АТФ + О 2 ИНГИБИТОРЫ эндопероксид-ПГ-синтетазы (PGH-синтетазы) Медленные необратимые ингибиторы PGH 1 Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) Медленные обратимые ингибиторы PGH 1-2 Индометацин, Диклофенак (Вольтарен) Быстрые обратимые ингибиторы PGH 1-2 Фенилбутазон (Бутадион), Метамизол (Анальгин), Напроксен Быстрые обратимые селективные ингибиторы PGH 2 Сульфонанилиды (Нимулид), Оксикамы (Мелоксикам), Коксибы G2G2 H2H2

Все НПВС конкурентно вытесняют арахидоновую кислоту из активного центра ЦОГ Необратимый ингибитор ЦОГ-1: Ацетилсалициловая кислота Обратимые ингибиторы ЦОГ-1, 2: Фенилбутазон, Парацетамол, Диклофенак, Индометацин Медленные обратимые селективные ингибиторы ЦОГ-2: Мелоксикам, Рофекоксиб, Целекоксиб Быстрый обратимый селективный ингибитор ЦОГ-2: Нимесулид Быстрые обратимые ингибиторы способны вытеснять необратимые ингибиторы при одновременном назначении (снижают токсические эффекты ацетилсалициловой кислоты).

1. Анальгетический эффект (снижение синтеза ПгЕ 2 и ПгF 2 ) Угнетение синтеза, высвобождения, и инактивация ноцицептивных медиаторов (брадикинина, субстанции Р) Угнетение проведения болевых импульсов в спинном мозге Анальгетический эффект развивается при болях слабой и средней интенсивности - головная боль, зубная боль, менструальная боль, травмы мягких тканей, суставов и связок (лекарственные формы - для приема внутрь и для местного применения) Наиболее эффективны – НПВС с малыми размерами молекул, в средних дозах (3-4 таблетки в сутки), длительность приема - до 5-7 дней. Наиболее безопасен – Нимесулид. При сильных болях (тяжелые травмы, спастические боли, в онкологии) эти НПВС могут применяться, но они уступают по обезболивающей активности наркотическим анальгетикам. (лекарственные формы - для парентерального применения) (1-6) +

2. Жаропонижающий эффект - снижение синтеза ПгЕ 1 в центре терморегуляции (в гипоталамусе) Снижение температуры тела (проявляется только на фоне лихорадки и не ниже нормального значения) сопровождается расширением сосудов кожи, потоотделением и увеличением теплоотдачи. Наиболее эффективен - Нимесулид (средние дозы в 1-2 приема, не более 7 дней). Внимание: Метамизол и АСК у детей (до 5 лет) могут вызвать реактивный психоз +

3. Противовоспалительный эффект - снижение синтеза ПгЕ 2 ПгF 2 Угнетение синтеза и высвобождения, инактивация медиаторов воспаления (в том числе - ревматоидного фактора) Угнетение аэробного тканевого дыхания - уменьшение синтеза АТФ и энергетического обеспечения воспалительного процесса Угнетение ПОЛ - ограничение очага воспаления Угнетение фосфодиэстеразы, накопление цАМФ - стабилизация мембран лизосом - уменьшение повреждения тканей Угнетение гиалуронидазы - уменьшение повышенной проницаемости капилляров (грипп - это «капилляротоксикоз») Эффект развивается при создании высоких концентраций НПВС в тканях – при длительном приеме максимально переносимых доз (8-12 таблеток в сутки). Оценка эффективности - на экспериментальной модели (на крысах). Наиболее мощные НПВС - Диклофенак, Индометацин, Фенилбутазон.

4. Антиагрегационный эффект - это уменьшение «склеивания» друг с другом тромбоцитов и других форменных элементов крови (снижается риск тромбоза, но повышается риск кровотечения). Наиболее эффективный антиагрегант - Ацетилсалициловая кислота необратимо (на весь срок жизни тромбоцита дней) угнетает синтез ТрА 2 (проагреганта) в тромбоцитах. Синтез ПрI 2 (простациклина - антиагреганта) обратимо угнетается в эндотелии сосудов (на несколько часов). Следовательно, для того, чтобы развился антиагрегантный эффект, ацетилсалициловую кислоту надо принимать достаточно редко - 1 раз в сутки. В малых дозах Ацетилсалициловая кислота (по мг в сутки) удлиняет время кровотечения (у молодых и пожилых людей) В больших дозах АСК не влияет на агрегацию у молодых людей! Все НПВС угнетают синтез протромбина в печени - увеличивается время свертывания крови (гипокоагуляция).

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ (лекарственные формы) Энтеральные 1. Внутрь - таблетки, драже, суспензии, капсулы, капсулы-ретард (sustained-release) 2. Ректально - свечи (снижение биодоступности, проктит), ректальные капсулы Парэнтеральные 3. Местное нанесение - мази, пластыри 4. Внутримышечное введение - растворы нельзя вводить более 2-3 дней (некрозы) ! Биодоступность высокая - 90%

Все НПВС хорошо всасываются из ЖКТ, хорошо проникают в ЦНС (являются липофильными веществами) Большинство НПВС хорошо проникает в полость суставов (синовиальную жидкость) Практически полностью (на 90-98%) связываются с альбуминами плазмы крови, вытесняя при этом другие лекарственные средства Метаболизируются в печени, выделяются через почки (существует риск раздражения)

Большинство НПВС - короткоживущие соединения (Т 1/2 до 4 часов) Длительноживущие НПВС (Т 1/2 12 часов и более) - Пироксикам, Мелоксикам, Фенилбутазон Длительноживущие НПВС у больных с заболеваниями почек кумулируют - повышается риск токсического действия

Для анальгезирующего и жаропонижающего действия - при простудных заболеваниях, головной, зубной, мышечных и суставных болях, дисменорее. Необходимо предупредить больного о том, что НПВС оказывают только симптоматическое действие, и при сохранении боли и лихорадки более чем на 5-7 дней, при ухудшении общего самочувствия они должны обратиться к врачу. +

Любой новый для данного больного препарат - на 1-й прием - 1/4 - 1/2 дозы (таблетки) При хорошей переносимости в течение 2-3 дней суточную дозу можно повысить до максимальной Широта терапевтического действия - очень большая Наибольшая широта терапевтического действия - Ибупрофен, Напроксен, Нимесулид Меньшая широта терапевтического действия - Ацетилсалициловая кислота, Фенилбутазон, Индометацин, Пироксикам

При длительном (недели, месяцы) курсовом приеме внутрь (при ревматических болезнях) - принимать сразу после еды При нерегулярном приеме (как анальгетики, жаропонижающие) - принимать за 30 минут до еды или через 2 часа после еды, запивая 1/2 - 1 стаканом воды После приема внутрь - не ложиться в течение 15 минут (профилактика раздражения пищевода)

Одновременный прием двух и более НПВС НЕЦЕЛЕСООБРАЗЕН: Нет доказательств эффективности Происходит взаимное снижение уровней в тканях и крови (аспирин снижает уровень других НПВС) Возрастает риск побочных эффектов Исключение: Парацетамол + другие НПВС (для усиления анальгезии)

Для потенцирования анальгетического эффекта к НПВС обычно добавляют: Спазмолитики: миотропного типа действия - Папаверин М-холинолитики - Атропина сульфат Противоаллергические (антигистаминные) средства Дифенгидрамин (Димедрол) Средства, улучшающие транспорт НПВС через ГЭБ в мозг и тонизирующие мозговые сосуды Кофеин, Алкалоиды спорыньи Витамины Аскорбиновая кислота «Типичные» комбинации - Баралгин, Пенталгин, Аскофен, Реопирин, «Литическая смесь»

НПВС усиливают эффекты: Противовоспалительное действие кортикостероидов, препаратов золота, хинолонов Обезболивающее действие наркотиков Сахароснижающих средств Непрямых антикоагулянтов НПВС повышают токсичность: Алкоголя Антибиотиков - аминогликозидов Сердечных гликозидов Летальная комбинация - Индометацин + Триамтерен НПВС ослабляют эффекты: Гипотензивных средств (задержка солей и воды)

Язвенные заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона) с кровотечениями «в анамнезе» Тяжелые нарушения функции печени и почек («желтуха» - белки глаз, слизистая полости рта; отеки лица, пальцев на руках и боль в пояснице) Снижение количества гранулоцитов в крови (агранулоцитоз) Бронхиальная астма (затруднение выдоха) Индивидуальная непереносимость («аллергия», сыпь на руках, синие пятна на туловище и бедрах)

Раздражение слизистой ЖКТ особенно АСК, Индометацин и Пироксикам - эрозии у 20% Улучшение переносимости : 1. Прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 Нимесулид, Целекоксиб 2. Прием синтетического аналога ПгЕ 1 (стимулятор синтеза защитной слизи) - Мизопростол, Сайтотек Менее эффективны: 3. Снижение дозы (АСК - по 325 мг) 4. Модификации способа введения - кишечно- растворимые формы, ректально, местно или парентерально, запивание содой, слизями и т.д.

Аллергия и Анемии особенно Индометацин, Метамизол, реже АСК - лейкопения, агранулоцитоз Бронхоспазм - блокада синтеза ПгЕ 1 (сокращение бронхов), активация синтеза лейкотриенов (отек бронхов) особенно - АСК Токсическое действие на печень особенно - Парацетамол (более 140 мг/кг), первые сутки - человек не чувствует себя больным, смерть - на 5 сутки

Токсическое действие на почки 1. Блокада синтеза ПгЕ 2 и простациклина - сужение сосудов почек и снижение почечного кровотока особенно - Парацетамол (чаще 1 таблетки в день), Индометацин, Фенилбутазон 2. Прямое раздражение ткани почек особенно АСК - интерстициальный нефрит 3. Задержка выведения мочевой кислоты особенно АСК - в суточной дозе до 4 г. В большей дозе АСК оказывает обратный эффект - урикозурическое действие

Токсическое действие на ЦНС 1. Прямое токсическое действие (судороги, снижение слуха) - особенно - Ацетилсалициловая кислота (смертельная доза - более 500 мг/кг одномоментно) 2. Печеночная энцефалопатия (синдром Рея) особенно - Ацетилсалициловая кислота (у детей до 5 лет в суточной дозе более 150 мг/кг) Слабость родовой деятельности Угнетение синтеза ПгЕ 2 и ПгF 2 ведет к торможению сокращений маточной мускулатуры в наименьшей степени - Ацетилсалициловая кислота

1. Проблема эффективности Наличие обходных путей для синтеза ПГЕ 2 (из ПГG и Н) при угнетении простагландин-синтетазы. Наличие других лигандов простаноидных рецепторов – факторов патогенеза воспаления, и, особенно, боли (не зависящих от ПГЕ 2 ) 2. Проблема безопасности - ЦОГ-1 зависимые побочные эффекты: гастродуоденопатия, гематотоксичность - Не связанные с ЦОГ-1 побочные эффекты: аллергия, органотоксичность (нейро-, гепато-, нефро-, хондро-…), местное раздражение, инъекционные осложнения. 3. Проблема транспорта к тканям - «мишеням» - В очаге воспаления – кислая среда - Центры боли и гипертермии – за тканевыми барьерами ПРОБЛЕМЫ НПВС I. Проблемы всех НПВС (селективных и неселективных)

Целекоксиб Рофекоксиб Мелоксикам Диклофенак Ибупрофен Ацеклофенак СООН-NH2- Циклопентаны Фторирование Эволюция селективных НПВС R- R 1 -R 2 - «Подбор ключа» «Истощение» Нимулид Фенилбутазон Кеторолак Индометацин «Золотое сечение»: Выраженная ароматическая гидрофобность Свободная карбоксильная группа

1. Высокая стоимость и трудности диффузии в ЦОГ-2 До 2012 г. дешевых НПВС из группы коксибов и оксикамом в России не будет. Проблема создания инъекционных форм (большие размеры молекул). 2. Утрата эффективности при длительном приеме При угнетении ЦОГ-2 за счет отрицательной обратной связи увеличивается кининовая экспрессия гена ЦОГ-2 в 1-й хромосоме, увеличивается синтез ЦОГ-2 и увеличивается дозировка НПВС, необходимая для 70% угнетения активности ЦОГ-2 3. Утрата селективности при увеличении дозы Степень специфичности не изменяется, но увеличение дозы приводит к «сдвигу» селективности и угнетению ЦОГ-1 III I 1 таблетка III 2 таблетки 1 таблетка Экспрессия ЦОГ-2 при длительном приеме время Угнетение ЦОГ-1 при увеличении дозы Однократный прием или короткий курс ПРОБЛЕМЫ НПВС II. Проблемы селективных НПВС 2 3

НИМУЛИД …03 НПВС, анальгетик-антипиретик, селективный (58,8:1) ингибитор ЦОГ-2 (1976), Отличия от других селективных НПВС: ингибитор экспресии гена ЦОГ-2 в хромосоме 1 ингибитор металлопротеаз ингибитор ФДЭ-IV р Ка=6,5 – лучшая кинетика !!!

Можно использовать у больных с аллергией, с бронхиальной астмой, непереносимостью других НПВС. Можно использовать при гастрите, язве (вне обострения), заболеваниях печени и почек, у водителей и спортсменов. Общая частота побочных эффектов составляет 8,2-8,6%, что статистически неотличимо от плацебо-эффекта (7,3%). НИМУЛИД

Таблетки для приема внутрь НИМУЛИД по 100 мг (30). Дозировка - 5/мг/кг массы в сутки (2 таб. утром + 1 вечером) Артриты, Артрозы, Тендиниты, Бурситы, Воспаления дыхательных путей, Болевой синдром при ЛОР-заболеваниях, в неврологии, гинекологии, хирургии, стоматологии, и т.д. НИМУЛИД 33 РКИ в РФ с 1995 г.

Трансдермальный Гель НИМУЛИД 1% 30,0 Местное обезболивающее средство при артритах, артрозах, тендинитах, межпозвонковом остеохондрозе, травме суставов, связок, хрящей (менисков), сухожилий и мышц при вывихах, растяжениях. Дозировка: 3 см. геля, 2-3 раза в день. НИМУЛИД

Детская суспензия НИМУЛИД 1% 60 мл Может использоваться как жаропони- жающее и анальгетическое средство даже у недоношенных новорожденных детей. 18 РКИ в Российской Федерации Рекомендована НИИ педиатрии и детской хирургии. 1 мл на 4-5 кг.массы тела Действует ВСЮ ночь Экономичней парацетамолов НИМУЛИД

«СКОРАЯ ПОМОЩЬ ПРИ ОСТРОЙ БОЛИ» Распад таблетки в полости рта происходит за 30 секунд даже при сухости в полости рта, так как после попадания на язык стимулирует выделение слюны Уже через 60 секунд активное вещество начинает поступать в кровь, минуя венозную систему печени: 1. Ускорение анальгезии на 25% по сравнению с обычными таблетками. 2. Усиление анальгезии на 22% по сравнению с обычными таблетками. НИМУЛИД ЛТ 1 2