Особенности доклинических исследований дженериковых препаратов в соответствии с ГОСТ Р «Принципы надлежащей лабораторной практики» Докладчик: Авдеева О.И.

Количество исследований сравнительной токсичности дженериков в объеме токсикологических исследований За 2007 – 2011 гг. в ЗАО «Санкт-Петербургский институт фармации» было проведено 52 исследования препаратов-дженериков, что составило 47% от общего количества токсикологических исследований Токсикологические исследования дженериков Другие токсикологические исследования

За гг. были исследованы препараты- дженерики фирм-производителей: Отечественные производители Зарубежные производители 14 фирм-производителей препаратов дженериков стали нашими партнерами в плане изучения сравнительной токсичности воспроизводимых препаратов

Воспроизведенные лекарственные препараты (дженерики) являются эквивалентами оригинальных лекарственных средств в том, что касается лекарственной формы, эффективности, способа применения, качества, характера действия и назначения. Эти препараты не должны отличаться от прототипов по эффективности и безопасности. Целью доклинических исследований дженериков является оценка ЭКВИТОКСИЧНОСТИ тестируемого препарата его прототипу.

Варианты заключений по результатам изучения сравнительной токсичности дженерика: 1) Дженерик эквитоксичен оригинальному препарату (идеальный вариант) 2) Дженерик более токсичен (нежелательный вариант) 3) Дженерик менее токсичен (нежелательный вариант)

Показатели неэквитоксичности: ЛД50 Скорость развития интоксикации, выраженность токсических эффектов Видовая специфичность токсического действия Половая специфичность токсического действия Возрастная специфичность токсического действия

Пример 1. Изучение сравнительной острой токсичности противоопухолевого препарата А в сравнении с препаратом В Летальные эффекты (пало/всего) препаратов при в/в введении крысам Доза, мг/кг А, самцы 0/5 3/55/5 А, самки 0/5 3/55/5 В, самцы -0/53/55/5 В, самки -0/53/55/5 ЛД 50 (по действ. в-ву) для крыс при в/в введении препаратов ПолАВ Самцы29,68 ± 4,97 мг/кг17,36 ± 6,21 мг/кг Самки29,68 ± 4,97 мг/кг17,36 ± 6,21 мг/кг

Пример 2. Изучение сравнительной острой токсичности ненаркотического анальгетика А в сравнении с препаратом В Летальные эффекты (пало/всего) препаратов при накожном нанесении крысам Доза, г/кг01,22,43,64,86,0 А, самцы 0/5 1/5 А, самки 0/5 1/52/5 В, самцы -0/5 1/52/5 В, самки -0/5 1/52/53/5 ЛД 50 для крыс при накожном введении препаратов ПолАВ Самцы12,05 ± 1,86 г/кг7,18 ± 1,11 г/кг Самки7,18 ± 1,11 г/кг5,45 ± 1,02 г/кг

Пример 3. Изучение сравнительной хронической токсичности нейролептика А в сравнении с препаратом В. Смертность животных при введении препаратов в максимальной тестируемой дозе.

Пример 4. Изучение сравнительной хронической токсичности гипохолестеринемического средства (статина) А с препаратом сравнения В После 30-дневного введения препараты одинаково нетоксичны. После 90-дневного введения: Тестируемый препарат 20-% летальность Повышение активности трансаминаз НЕ зафиксировано Эритропения Отрицательная динамика массы тела с 61-го дня эксперимента Препарат сравнения 20-% летальность Повышение активности трансаминаз более, чем в 2 раза Анемия Отрицательная динамика массы тела с 46-го дня эксперимента

Пример 5. Изучение сравнительной субхронической токсичности препаратов аскорбиновой кислоты в разных лек.формах. Влияние препаратов на некоторые биохимические показатели крови Влияние препаратов на выделительную функцию почек Осадок мочи после введения препаратов в дозе 20ТД: 1-тестир.пр-т, 2 – пр-т сравнения 12 Исследуемые показатели КонтрольТестируемый препаратПрепарат сравнения 10ТД20ТД10ТД20ТД Мочевина, ммоль/л 8,08 ± 0,286,09 ± 0,31*5,06 ± 0,22*5,72 ± 0,40*4,22 ± 0,13* Общий белок, г/л 79,9 ± 2,477,8 ± 2,468,3 ± 2,9*70,0 ± 1,8*60,4 ± 2,9* Альбумин, г/л 32,0 ± 1,431,4 ± 1,226,5 ± 1,0*25,8 ± 0,9*22,5 ± 0,7* * - статистически значимая разница по сравнению с контрольной группой при p

Пример 5. Продолжение. Почки крысы контрольной группы Почки крысы, получавшей тестируемый препарат в дозе 10ТД Почки крысы, получавшей препарат сравнения в дозе 10ТД Почки крысы, получавшей тестируемый препарат в дозе 20ТД

Пример 6. Изучение острой токсичности противовирусного препарата-дженерика В. Летальные эффекты (пало/всего) препарата при в/ж введении крысам Доза, г/кг00, В, самцы0/5 В, самки0/5 Согласно литературным данным ЛД50 для крыс при внутрижелудочном введении оригинального препарата А > 4000 мг/кг. Летальные эффекты (пало/всего) препарата при в/ж введении мышам Доза, г/кг00,511,522,533,546 В, самцы0/5 1/5 2/53/54/55/5 В, самки0/5 1/52/53/55/5 ЛД 50 самцы = 2250,0±303,4 мг/кг ЛД 50 самки = 2249,5±237,2 мг/кг

Пример 7. Изучение хронической токсичности противовирусного препарата С. Токсические эффекты, зарегистрированные у самцов при введении в максимальной дозе: 40%-ная летальность; Токсический гепатит умеренной активности; Умеренный периваскулярный и перицеллюлярный отек мозга и/или негативная неврологическая симптоматика; Кахексия Токсические эффекты, зарегистрированные у самок при введении в максимальной дозе: !!! Токсические эффекты и летальность животных не зарегистрирована.

Пример 8. Изучение субхронической токсичности ноотропного препарата А в сравнении с препаратом В. Летальность животных, получавших максимальную тестируемую дозу 2ВТД (%) при изучении сравнительной субхронической токсичности

Пример 9. Изучение сравнительной субхронической токсичности противопростудного препарата А. Летальность половозрелых и неполовозрелых животных при 30-ти-дневном введении тестируемого препарата (для детей) и препаратов сравнения.

Решение проблемы неэквитоксичности. Поиск среди субстанций, предлагаемых разными производителями, эквитоксичной оригинальному препарату. Поиск осуществляется в форме пилотного исследования с использованием минимального количества животных по одному или нескольким наиболее значимым параметрам токсичности (н-р: ЛД50, клинические, биохимические, физиологические, патоморфологические показатели в подостром эксперименте).

Лаборатория для проведения токсикологических исследований

Боксы для содержания экспериментальных животных

Метаболические клетки

Лаборатория для проведения физиологических исследований

Регистрация физиологических показателей

Система измерения артериального давления у крыс. Производитель ADInstruments Pty Ltd, Австралия. Используется для неинвазивной регистрации систолического и диастолического давления у крыс. Позволяет определить гипо- и гипертензивные эффекты препаратов

Компьютерный электрокардиограф для ветеринарии «Поли- спектр-8В». Производитель: ООО «Нейрософт», Россия. Используется для оценки автоматизма, проводимости и сократимости миокарда при исследовании эффективности кардиотропных препаратов

Биохимическая лаборатория

Биохимический аналитический анализатор А25 (Испания).

Ветеринарный гематологический анализатор ABACUS junior vet SW: Производитель – Diatron, Австрия. Прибор является полностью автоматическим ветеринарным гематологическим анализатором для подсчета клеток крови (методом Культера) и для измерения гемоглобина фотометрическим методом

Гистологическая лаборатория

Микроскоп Axio Scope A1, производство Zeiss, подключенный к компьютеру с установленной программой AxioVision 4.8

Спасибо за внимание!