FARMACOVIGILENŢA 2011

Tema 1. Aspecte generale asupra Fvig. şi reacţiilor adverse 1.1. Definiţie, obiective, apariţia Fvig Etapele dezvoltării unei noi molecule 1.3. Tipuri de reacţii adverse Tema 2. Locul Fvig. în cercetarea medicamentului 2.1. Factori care justifică activitatea de Fvig. după APP 2.2. Organizarea activităţii de Fvig. Sistemul OMS Organizarea Fvig. în UE Atribuţiunile ANM-urilor în activitatea de FV Atribuţiile Centrelor Naţionale de Farmacovigilenţă Obligaţiile DAPP în activitatea de Fvig. PSUR- (periodic safety update report) 2.3. Studii şi metode de farmacovigilenţă

Tema 3. Aspecte de Fvig. în condiţii de sarcină şi alăptare 3.1.Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial nocive 3.2 Modificări în farmacocinetica medicamentelor la gravide 3.3.Riscuri şi reguli generale de utilizare a medicamentelor în perioada gravidităţii 3.4. Estimarea riscului terapeutic (după FDA) 3.5. Tipuri de RA asupra fătului 3.6. Fumatul, alcoolul şi sarcina 3.7. Medicamentele şi alăptarea Tema 4. Aspecte de Fvig. la utilizarea anticoncepţionalelor hormonale

Tema 5. Aspecte de Fvig. la utilizarea medicamentelor în pediatrie 5.1. Particularităţi fiziologice ale copiilor mici implicate în RA 5.2. Particularităţi farmacocinetice ale medicamentelor la copii 5.3. Medicamente de ales Tema 6. Aspecte de Fvig. la utilizarea medicamentelor la vârstnici 6.1. Variaţii în farmacocinetica medicamentelor la vârstnici 6.2. Reacţii adverse medicamentoase la vârstnici Tema 7. Ghid de determinare a rolului unui medicament în apariţia unei RA

1. Consideraţii generale asupra Fvig. şi asupra Reacţiilor adverse

Drama talidomidei Anii 1960 > copii cu malformaţii (amelie şi focomelie)

Definiţia Fvig. Totalitatea activităţilor de detectare, evaluare, validare şi prevenire a reacţiilor adverse la produsele medicamentoase informaţii asupra siguranţei medicamentelor prin identificarea şi monitorizarea RA care apar după autorizarea de punere pe piaţă

RA vs EA Reacţie nocivă care apare în urma administrării unui medicament în doze utilizate în mod obişnuit în scop profilactic, curativ sau de diagnostic Reacţia adversă Reacţie nocivă determinată de boala pentru care s-a administrat medicamentul, o boală intercurentă (inclusiv infecţie) sau o interacţiune medicamentoasă Eveniment advers (Volume 9 of the Rules Governing Medicinal Products in the European Union)

Obiectivele activităţii de Fvig. detectarea precoce a R.A. şi a IM neidentificate în studiile clinice stabilirea relaţiilor de cauzalitate între administrarea M şi apariţia R.A. monitorizarea frecvenţei R.A cunoscute (din prospect) identificarea factorilor de risc (comorbidităţi) analiza datelor difuzarea informaţiilor între autorităţile competente şi specialişti

Apariţia Fvig. ~ Sec. XIX - primele studii metodice asupra RA ~ Anii începuturile activ. Fvig. (teratogenitatea talidomidei) ~ Anii anticoncepţionalele orale şi tromboembolismul venos (controverse epidemiologice) Ultimile decenii: 1982 benoxaprofen (necroză hepatică, fotosensibilizare) 2001 cerivastatina (rabdomioliza) 2003 troglitazona (toxicitate hepatică) 2010 sibutramina (efecte adverse cardiovasculare)

R.A. grave Se finalizează cu deces sau pun în pericol viaţa Conduc la spitalizare prelungită Conduc la infirmitate sau malformaţii congenitale 6-7%- RA grave, 0,3%-fatale

Cauze ale morbidităţii ridicate în relaţie cu consumul de medicamente Numărul enorm de medicamente prescris Creşterea continuă a numărului de noi molecule autorizate Lipsa experienţei clinice pentru noile medicamente Promovarea,,agresivă a noilor produse medicamentoase Creşterea numărului de raportări

Reacţii adverse grave/fatale. Date statistice Studiul Juntti (2002): 75 de decese din 1511 au fost cauzate de reacţii adverse (cel mai frecvent la citotoxice şi anticoagulante)- 4,96 % mortalitate Studiul Ebbesen (2001): 733 decese/13992 administrări- 5,23% mortalitate Studiu Australian (2003): 4% dintre spitalizări - datorate reacţiilor adverse (cel mai frecvent la anticoagulante şi opioide) Canada: 7% din spitalizări sunt datorate RA., 1,6% fatale Se estimează ca 2/3 din RA pot fi evitate

Cercetarea unei noi molecule Studii preclinice (Faza 0, durata 2-3 ani) Studii farmacologice toxicologice farmacocinetice Beneficiu / risc Negativ Pozitiv Studii clinice Renunţarea la dezvoltarea moleculei

Studii preclinice pentru determinarea siguranţei Relaţia doză-efect (farmacologic, toxic) Afectarea sistemică Reversibilitatea efectului Doza de iniţiere studiu clinic Toxicitatea directă (organe)

Tipuri de studii pre-clinice Toxicitatea acută pe 2 specii de mamifere toxicitatea acută pentru doze repetate efectele asupra sistemului cardiovascular, nervos central şi respirator evaluarea genotoxicităţii (in vitro) studii de farmacocinetică (ADME) studii asupra reproducerii Studiile de carcinogenitate nu sunt cerute în mod normal Observaţii: > 30% din efectele nedorite nu pot fi prezise preclinic Cele mai bune concordanţe (animal-om) : reacţiile adverse cardiovasculare, hematologice, gastro-intestinale Cele mai reduse concordanţe: R.A. cutanate, toxicitatea hepatică Dificil de anticipat: reacţiile adverse idiosincrazice

Cercetarea unei noi molecule Studii clinice Fază 1 (30-60 voluntari ) siguranţa la om doza maximă tolerată proprietăţile farmacocinetice şi farmacodinamice Fază 2 ( pacienţi) definitivarea profilului farmacodinamic raportul doză-efect Fază 3 ( pacienţi) verificarea pe scară largă a datelor obţinute în faza 2 compararea eficacităţii (cu placebo şi alte terapeutice) schema de administrare IM Reacţii adverse

Reacţiile adverse în studii clinice dificil de identificat RA cu incidenţă redusă (1-2 cazuri/1000 voluntari/pacienţi) atent monitorizate: RA observate în cursul studiilor preclinice (ex. creşterea transaminazelor la animale de experienţă, hematologie modificată) Observaţii se monitorizează semnele vitale, formula sanguină şi funcţia hepatică cele mai frecvente R.adverse: dureri de cap, rash, greaţă

Consecinţe directe şi indirecte ale RA severe deces cresc durata spitalizării- cresc costurile cu îngrijirea pacientului pierderi mari pentru companiile farmaceutice afectează calitatea vieţii pacientului (tb.gi., hepatită toxică, colită pseudomembranosă..) pierderea încrederii pacientului în medic

Factori de risc - polipragmazie -copii, vârstnici, sarcina -sexul feminin -comorbidităţi (boli neoplazice, imunosupresie, ciroză, diabet) -disfuncţii de organ (IC, IR, IH) -malnutriţie -excesiv de alcool, tutun -enzimopatii (reacţii idiosincrazice) -subiecţi atopici (alergii) -medicamente expirate sau degradate

Clasele de medicamente cele mai implicate în RA ClasaExemple de RA AntimicrobieneDiaree, rash, prurit AntineoplaziceSupresie medulară, alopecie, greaţă, vomă AnticoagulanteHemoragie, vânătăi CardiovasculareAritmii, edeme, stop cardiac HipoglicemianteHipoglicemie, diaree, discomfort gastro-intestinal AINSUlceraţii şi sângerare gastro-intestinală, IR Analgezice opioideConstipaţie, sedare, ameţeală DiureticeHipokaliemie, hiperuricemie, hiperglicemie Agenţi de diagnosticHipotensiune, nefrotoxicitate, reacţii alergice PsihotropeAmeţeli, tulburări de echilibru, halucinaţii, sindrom neuroleptic malign, sindrom serotoninic

Sistemele cele mai afectate de RA SistemExemple de RA SNCAnxietate, depresii, reacţii extrapiramidale, ataxie, hiperactivitate, insomnie, oboseală, vertij, distonie CardiovascularAngină, aritmii, sincopă, hemoragie, tromboză, embolism EndocrinGinecomastie, hipotiroidism, supresie suprarenală Gastrointestinal şi hepatic Gastrită, dispepsie, disfagie, colită, anorexie, hematemeză, pancreatite, ascite, icter, hepatite toxice Renal şi genitourinar Retenţie urinară, nefrită interstiţială, hematurie, dismenoree, vaginite HematologicDiscrazie sanguină, anemie, trombocitopenie DermatologicPrurit, urticarie, alopecie, purpură, rash, peteşie MetabolicOsteoporoză, acidoză, alcaloză Musculo-scheletalArtralgii, mialgii, neuropatie, rabdomioliză RespiratorBronhospasm, rinite alergice, dispnee, depresie respiratorie, fibroză pulmonară, epistaxis, hemoptizie SenzorialOtotoxicitate, tinitus, tulburări de vedere

Criterii de clasificare predictibilitate caracteristici clinice şi experimentalelocalizare mecanism Consideraţii asupra reacţiilor adverse

Criteriul predictibilităţii a. Reacţii adverse aşteptate rezultatul unui efect farmacodinamic diferit de efectul farmacologic principal al medicamentului Se manifestă la majoritatea subiecţilor trataţi (sunt previzibile) Exemple: uscăciunea gurii (antidepresive), sedare (antihist. H1). = efecte secundare = colaterale = reacţii nedorite farmacologic (side effects of drugs) Alte exemple: greaţa (citostatice), somnolenţa (anxiolitice, hipoglicemia (antidiabetice), constipaţia (opioide), hipertensiune (IMAO), tulburări de motilitate (macrolide), bradicardie exagerată (betablocante).

Criteriul predictibilităţii b. Reacţii adverse neaşteptate nu sunt consecinţa unui efect farmacodinamic cunoscut al moleculei apariţie imprevizibilă apar la un număr restrâns de subiecţi Exemple: (tahicardia după glicozide cardiotonice, reacţia alergică la peniciline, anemiile hemolitice imune…) Nu sunt incluse în prospectul medicamentului. Sunt cele urmărite în mod particular prin activitatea de FV

Diferenţe între reacţiile adverse neaşteptate, reacţiile secundare şi intoxicaţiile acute Reacţii adverse neaşteptate Reacţii adverse aşteptate (reacţii secundare) Intoxicaţii acute la doze uzuale la doze > doza terapeutică sau pot rezulta şi din IM imprevizibileprevizibile la un număr restrâns de pacienţi la majoritatea subiecţilor nociveneplăcutefoarte grave

Criteriul unor caracteristici clinice şi experimentale (Rawlins şi Thompson) Reacţii adverse de tip A (farmacologice) Reacţii adverse de tip B (idiosincrazice, alergice) incidenţă >1%incidenţă <1%o cauze: exacerbarea ef. farmacologic principal sau efect farmacologic secundar cauze genetice, imunologice legătură directă doză-efectfără legătură directă doză-efect reproductibile experimentalnereproductibile experimental mortalitate redusă Conduită: reducerea dozelor mortalitate crescută Conduită: oprirea medicaţiei

Reacţii adverse de tip A

Fialuridina şi toxicitatea hepatică severă (R.adversă tip A rezultată din exacerbarea unui efect farmacologic secundar) atenţie în creştere: farmacologia secundară a noilor medicamente experienţa cu fialuridina (medicament experimental pentru hepatita B) perfecţionarea testelor pentru predicţia R. adverse derivate din farmacologia secundară a produsului Inhibarea ADN-polimerazei Depleţie de ADNmt Defecte mitocondriale 5 decese, 2 transplanturi hepatice din 15 pacienţi

Factori predispozanţi la R.a. de tip A Tip de factorExempleToxicitateMecanism FarmaceuticFenitoinaToxicitate fenitoinică (ataxie, nistagmus..) Creşterea biodisponibilităţii ca urmare a modificării formulării Farmaco- cinetic DigoxinToxicitate digoxinică (aritmie..) Scăderea eliminării în IR Farmaco- dinamic IndometacinTulburare ventriculară stângă Retenţie de sodiu şi apă GeneticnortriptilinaconfuzieReducerea eliminării hepatice ca urmare a deficienţei CYP2D6 IMLitiu şi AINScreşte toxicitatea litiului Inhibiţia excreţiei litiului

Exemple de polimorfisme genetice implicate în apariţia în R.adverse de tip A PolimorfismAria afectatăMedicament afectat Reacţia adversă CYP2D6Enzimă de fază Imetoprololbradicardie CYP2C9Enzimă fază IS-warfarinahemoragie Tiopurin metiltransferaza Enzimă de fază II6-mercaptopurinasupresie medulară PgpTransportul medicamentului digoxinatoxicitate digoxinică ReceptorReceptorul dopaminergic D3 clorpromazinadiskinezie tardivă

Rolul I.M. în generarea R. adverse de tip A 4,4% din reacţiile adverse severe: consecinţa unor interacţiuni medicamentoase MecanismExempleConsecinţe Inhibiţie enzimatică Ketoconazol, eritromicină, suc grapefruit + terfenadină sau cisaprid Reducerea metabolizării terfenadinei cu apariţia de aritmii şi moarte subită Inhibarea PgpVerapamil, amiodaronă, chinidină Reducerea efluxului de digoxină din intestin şi rinichi, toxicitate digoxinică

Rolul metabolizării în hepatotoxicitatea asociată paracetamolului (R. adversă de tip A la alcoolici) Inducţie depleţie

Reacţii adverse de tip B. Exemple de organe afectate Organ, sistemTip de reacţieExemple Reacţie generalizatăanafilaxiepeniciline Reacţie generalizatăhipersensibilitatetemafloxacină PieleNecroliză toxică epidermalăAINS FicatHepatităHalotan Sistem hematologicAnemie aplasticăRemoxiprid, clozapina SNCSindrom Guillain-BarreZimeldina RinichiNefrită intestiţialăPeniciline PlamâniPneumopatieDapsona InimăCardiomiopatieTacrolimus Anormalităţi fetaleToxicitate reproductivăEtretinat

Rolul metabolizării în apariţia reacţiilor adverse de tip B - reacţii idiosincrazice: cauzate de detoxifierea inadecvată a metaboliţilor chimici reactivi (MCR) distrucţii tisulare - reacţii mediate imunologic cauzate de legarea MCR de macromolecule endogene

Rolul virusurilor în apariţia reacţiilor adverse de tip B Infecţie viralăMedicament utilizatConsecinţa Epstein BarrampicilinăRash la 95% din pacienţi HHV6sulfasalazinăhipersensibilitate HIVcotrimoxazol, sulfadiazină, dapsonă, clindamicină, primachină, tioacetazonă hipersensibilitate HIV/ Pneumocystis carini cotrimoxazolRash cutanat (50% din pacienţi) HIVabacavir, nevirapina, efavirenz, delavirdina Inhibitori protează Rash 8-40% din pacienţi Afectare hepatică

Reacţii adverse de tip C greu de identificat şi validat inducerea de maladii după utilizarea îndelungată a unui medicament Ex : creşterea incidenţei cancerului hepatic după utilizarea îndelungată a contraceptivelor orale

RA alergice Criteriul mecanismului de producere RA de tip toxic RA idiosincrazice Tulburări funcţionale sau morfologice nedorite, care apar la o parte din indivizii trataţi, în condiţii similare de administrare şi la doze uzuale. Dependente de doză cauzate de enzimopatii Independente de doză mecanisme imunologice. Independente de doză

Reacţii adverse de tip toxic Factori determinanţi Reactivitatea individuală Interacţiuni medicamentoase sinergism, potenţare Starea sistemelor enzimatice implicate în biotransformare Starea patologică a organismului I.T. mic Unele pot să apară tardiv!! Exemplul Fialuridinei- medicament experimental în hepatita B. Ex. DES

Exemple de reacţii adverse grave de tip toxic Efectele dismorfogene/teratogene - defecte congenitale ca urmare a acţiunii M asupra embrionului Efectele mutagene - alterarea mesajului genetic transmis la descendenţi configuraţie genotipică şi fenotipică anormală (în noua generaţie) Efectele cancerigene- după expunere îndelungată (20-30 de ani) la unele medicamente sau substanţe chimice Uneori sunt consecutive unor terapii cu citotoxice (ex: leucemiile secundare după administrare de agenţi alchilanţi)

Exemple de RA de tip idiosincrazic Deficienţa în G-6PD (glucozo-6 fosfat dehidrogenază) Rolul G-6PD : menţinerea unor concentraţii normale de glutation redus intra- eritrocitar Scăderea concentraţiei glutationului redus scăderea rezistenţei eritrocitelor faţă de substanţe oxidante hemoliză anemie gravă Ex: 8-hidroxichinolinele (primachina, pamachina), sulfamidele, sulfonele, nitrofuranii, cloramfenicolul, chinina Orice bolnav cu anemie hemolitică acută poate fi suspectat de deficit în G- 6PD.

Exemple de RA de tip idiosincrazic Deficienţa în UDP- glucuroniltransferază Rolul glucuroniltransferazei = glucurono-conjugarea unor compuşi endogeni (ex. bilirubina) şi a unor medicamente deficitul în UDP-GT, în cazul administrării unor medicamente scăderea metabolizării bilirubinei icter bilirubina > 20 mg/dl (340 mmoli/l) risc major de icter nuclear, leziuni ireversibile ale SNC şi deces

Alte RA de tip idiosincrazic Tulburări de acetilare Rolul N-acetiltransferazei (NAT) : metabolizarea SM cu grupă amino sau hidrazino (sulfamide antibacteriene, izoniazida, dapsona) -acetilatori rapizi efecte terapeutice minime -acetilatorii lenţi risc toxic Deficienţa în alcool dehidrogenază- intoleranţă la alcool Methemoglobinemia ereditară deficit demethemoglobin-reductază met-Hb (30-40x): benzocaina în ecocardiografia transesofagiană Hemoglobinopatii (instabilitatea hemoglobinei) Porfiriile exces de porfirine Hipertermia malignă creşterea niv. calciu în muşchi:

R.A. alergice antigenii compleţi = macromolecule (proteice sau polizaharidice) medicamentele (antigeni incompleţi, haptene) - devin antigeni compleţi numai după legare de structuri proteice induc formare de anticorpi la un nou contact reacţia Ag-Ac R. alergică

Tipuri de reacţii adverse alergice După mecanismul imunologic anafilactice (tip I) citotoxice(tip II) prin complexe imune (tip III) mediate celular (tip IV)

Reacţii alergice de tip anafilactic (tip I) consecinţa cuplării Ag cu anticorpii IgE de pe mastocite sau bazofile

Reacţii alergice de tip citotoxic (tip II) consecinţa acţiunii medicamentelor asupra eritrocitelor anticorpii IgG interacţionează cu Ag, activează şi aglutinează complementul (proteine şi glicoproteine plasmatice) liza celulelor

Reacţii alergice prin complexe imune (tip III) complexe imune între antigeni şi anticorpii circulanţi (IgG, IgM) se fixează în vasele mici şi în membranele bazale, activează complementul fenomene inflamatorii

Reacţii alergice mediate celular (tip IV) reacţii alergice întârziate intervin limfocitele T sensibilizate, care eliberează limfokine (citokine)

Profilaxia şi tratamentul alergiei medicamentoase Profilaxie semnalarea în antecedentele personale a manifestărilor alergice la un medicament evitarea aplicării locale a medicamentelor cu antigenitate ridicată desensibilizarea specifică Tratament Şoc anafilactic -iv, lent, adrenalină (0,1-0,5 mg) iar dacă persistă colapsul, se adaugă mg hemisuccinat de hidrocortizon, iv (lent sau în perfuzie) Edem glotic - intubaţie sau traheotomie Astm alergic- bronhodilatatoare, aminofilină, glucocorticoizi Reacţii cutanate (urticarie, dermatite alergice) - antihistaminice H1, glucocorticoizi (local sau sistemic)

2. Locul Farmacovigilenţei în cercetarea medicamentului

Faza 4 (după autorizare =post-marketing) Obiectiv -semnalarea eventualelelor RA identificate prin prescrierea medicamentului la un număr mare de pacienţi (farmacovigilenţa) Este posibilă şi identificarea unor noi indicaţii terapeutice potenţiale

Exemple de noi indicaţii terapeutice identificate prin studii clinice de fază 4 DCI sau clasa terapeutică Prima indicaţieAltă indicaţie Lidocainaanestezicantiaritmic Diazepamtranchilizantanticonvulsivant Acid acetil-salicilicanalgezic antipiretic antiinflamator antiagregant prevenirea cancerului de colon Anti-H 1 antialergicsedativ, hipnoinductor

Exemple selective de S.m. retrase din terapie în urma activităţii de Fvig. SMAcţiuneMotivul retragerii Talidomidahipnoinductor, antilepros Teratogenitate(focomelie) Continuă să fie utilizată ca antilepros Cisapridprokinetic,,torsade ale vârfurilor Dietilstilbestrolestrogen de sintezăCarcinogenitate vaginală tardivă Interzis la gravide ! Terfenadinaanti-H1Hepatotoxicitate TroglitazonaantidiabeticHepatotoxicitate CerivastatinaHipocolesterole- miant Rabdomioliză

Exemple selective de SM retrase din terapie în urma activităţii de Fvig. SMAcţiuneMotivul retragerii Rofecoxib (Vioxx)AINSCreşterea riscului cardiovascular ValdecoxibAINSSindrom Stevens-Johnson LumiracoxibAINSToxicitate hepatică RimonabantanorexigenTendinţe suicid Efalizumabanti-psoriazicăLeucoencefalopatie

Factori care justifică activitatea de Fvig. după APP Limite ale studiilor experimentale (preclinice) numărul restrâns de animale utilizate durata limitată de observaţie specio-dependenţa biotransformării imposibilitatea de a observa la animale efectele fără exprimare anatomică

Factori care justifică activitatea de Fvig. după APP Limite ale studiilor clinice Cantitative număr limitat de pacienţi în studiu timp limitat de expunere doze în general fixe care pot varia după autorizare Calitative nedetectarea R. adverse determinate de IM, cu alimente, alcool segmente de populaţie excluse din studii (gravide, copii, vârstnici, pacienţi sub politerapie)

Organizarea activităţii de Fvig. Sistemul OMS : primul program pilot - 10 ţări (Centre naţionale de farmacovigilenţă) :Centrul Mondial de Farmacovigilenţă (Geneva) :WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring (Uppsala Monitoring Centre, Suedia )- 12 centre naţionale - după 1978: alte centre naţionale -astăzi: peste 80 state membre/ raportări anuale de reacţii adverse Upsalla Monitoring Centre (UMC)

Rolul UMC şi a Centrelor Naţionale de farmacovigilenţă Funcţiile UMC culege şi analizează notificările transmise de centrele naţionale informează centrele naţionale asupra deciziilor luate materiale informative ( WHO Pharmaceutical Newsletter, Bulletin Uppsala Reports, grupul de discuţii vigimed) asigură training pentru 25 de cursanţi din 2 în 2 ani Modul 1. Monitorizarea Raportărilor spontane şi managementul unui centru de monitorizare Modul 2. Practici utilizate în farmacoepidemiologie Modul 3. Comunicarea în farmacovigilenţă Funcţiile centrelor naţionale Tehnic – detectarea RA Informativ- transmiterea informaţiilor către centrul internaţional

Colaborarea UMC-Centre Naţionale de Farmacovigilenţă Raport de RA neobişnuită (semnal iniţial) Centrul Naţional -Colectare -Procesare -Evaluare UMC Includere în WHO International database (Vigibase) Bayesian logic system Detecţia tuturor pacienţilor la care s-a mai regăsit RA asociată medicamentului în cauză Consolidarea semnalului (sau infirmare) Analiza ştiinţifică (Panel specialişti) Raport UMC Centre NaţionaleCompanie producătoare

Farmacovigilenţa: De la semnal la decizie Inputs Procesare Outputs raportări spontane procesare semnal Decizia studii epidemiologice evaluare semnal Comunicare trialuri clinice risc/beneficiu Modificare informaţii produs date preclinice avizare experţiPublicare Decizia

CIOMS Working Groups The Council for International Organisation of Medical Sciences Organism non-guvernamental înfiinţat în grupuri de lucru CIOM I-CIOM VI Responsabilităţi - colectează şi diseminează opinii ale experţilor în domeniul noilor descoperiri din biologie şi medicină -facilitează comunicarea între Agenţiile de reglementare şi companiile farmaceutice -armonizează şi propune noi proceduri în activitatea de farmacovigilenţă

Organizarea FV în UE Organisme implicate EMEA = Agenţia Europeană a Medicamentului Agenţiile Naţionale ale Medicamentului şi Centrele Naţionale de farmacovigilenţă DAPP = Deţinătorii de Punere pe Piaţă Personalul medical şi farmaceutic

EMEA Rol principal: promovarea şi protejarea sănătăţii în UE Activităţi: -evaluează ştiinţific calitatea produselor medicamentoase -autorizează punerea pe piaţă -coordonează siguranţa post-autorizare -asigură expertiză ştiinţifică -introduce atenţionări, contraindicaţii, informaţii asupr R.a. -introduce modificări de posologii, indicaţii -retrage produse

Reglementări de APP în UE Industria farmaceutică-sector înalt reglementat APP se realizează: -Procedură naţională (produs comercializat doar într-o ţară membră) -Procedură recunoscută mutual (autorizare dată de o Autoritate naţională şi acceptată de un alt stat membru) -Procedură centralizată (autorizare dată de Comisia Europeană)

Reglementarea activităţii de Fvig. în UE Directiva 2001/83EC EMEA (,,Agenţia,,) şi Comisia Europeană de Fv elaborează colectarea, verificarea şi schimbul de informaţii asupra Fv în cadrul EU (articolul 105) EMEA este consiliată de un comitet ştiinţific: Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) în cadrul căruia funcţionează Pharmacovigilance Working Party Standardizarea terminologiei în raportarea, înregistrarea şi monitorizarea R. adverse Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)

Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) Vocabular de termeni medicali şi de alţi termeni relevanţi în dezvoltarea şi utilizarea medicamentelor de uz uman Diferă de WHO-ART, HARTS; COSTART- includ termeni care se referă doar la RA sindroame patologice reacţii adverse clasificarea internaţională a bolilor diagnostic, semne şi simptome investigaţii clinice şi de laborator MEDRA> termeni

Rezultate recente ale activităţii de Fvig. coordonată de EMEA MedicamentR.adversăRezultat TramadolReacţii psihiatriceAtenţionare ChinoloneTendinite, rupturi ale tendoanelorAtenţionare TacrolimusCardiomiopatie hipertroficăAtenţionare, reducerea dozei CispapridReacţii cardiovasculareretragere OlanzapinaHiperglicemie, diabetAtenţionare, monitorizare AspirinăSyndrom Reye sub 16 aniEtichetă cu atenţionare LinezolidaNeuropatie opticăAtenţionare şi recomandarea monitorizării

Rezultate recente ale activităţii de FV coordonată de EMEA MedicamentR. adversăRezultat Nimesulidtoxicitate hepatică - restricţionarea dozelor la 2x100mg/zi - utilizare max. 15 zile - contraindicată asocierea cu alte toxice hepatice CelecoxibcardiotoxicitateContraindicat la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrovasculară Piroxicam gastrointestinale şi cutanate -limitarea indicaţiilor la osteoartrită, artrită reumatoidă, spondilită anchilopoetică -abandonarea utilizării ca analgezic în dureri acute şi inflamatorii acute sau în gută -restricţionare la o doză max: 20 mg/zi, max. 2 săpt.

Rezultate ale activităţii de Fvig a EMEA MedicamentR. adversăRezultat Telitromicina - leziuni hepatice severe - agravarea misteniei gravis - tulburări de vedere - utilizarea doar în infecţii respiratorii cu bacterii rezistente - schimbarea atenţionărilor în contraindicaţii: miastenia gravis, conducerea de vehicule -respectarea ghidurilor terapeutice Garenoxacina- scăderea TA, hipoglicemii - lipsa dovezilor privind superioriatea faţă de alte FQ -retragerea produsului Rimonabantdepresie, tendinţă de suicid -contraindicat la depresivi

Rezultate recente ale activităţii de Fvig. coord. de EMEA Medic.R. adversăRezultat SalbutamolAfectare cardiacă Obstetrică - c.i. ca tocolitic la pacientele cu boală cardiacă ischemică -utilizarea la gravidele aflate în travaliu prematur, sub monitorizarea funcţiei cardiovasculare Afecţiuni respiratorii - Pacienţii cu boală cardiacă severă trebuie avertizaţi să solicite consult medical dacă prezintă dureri precordiale OlanzapinaAccidente cardiovasc. - Ridicarea autorizării în tratamentul psihozelor datorită creşterii mortalităţii (x2 comparativ cu placebo) şi a riscului de accidente cerebrovasculare (x3)

Fv în Marea Britanie Autoritatea competentă: MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency- programul "cardul galben" de raportare a RA Pacienţii număr de referinţă pentru identificarea ulterioară a acestuia Formularele bază de date a MHRA (MHRA's Adverse Drug Reactions On- Line Information Tracking - ADROIT) Datele : analizate pentru a descoperi o relaţie cuzală între medicamentul administrat şi RA şi pentru a identifica factorii de risc ce ar putea duce la apariţia RA MHRA trimite medicilor şi farmaciştilor o broşură în care sunt expuse probleme curente de farmacovigilenţă

Autorităţi responsabile de FV în Italia, Franţa, Germania Italia: : Departamentul de Evaluare a Produselor Medicamentoase şi Farmacovigilenţă din cadrul Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) Franţa: Agenţia Franceză de Siguranţă Sanitară a Produselor de Sănătate (AFSS-APS) Germania: Institutul pentru Produse Medicamentoase şi Dispozitive Medicale (BfArM )

Temă: Completaţi o fişă de raportare a unei RA grave (se descarcă fişa de raportare de pe site-ul ANM) pentru un pacient aflat sub tratament cu un medicament puternic activ sau nou autorizat (în ultimii 5 ani)

Atribuţiunile ANM -urilor în activitatea de FV măsuri pentru încurajarea medicilor să raporteze CNFV reacţiile adverse suspectate solicită medicilor să urmărească raportarea cu prioritate a anumitor reacţii adverse grave sau neaşteptate suspectate Informează EMEA asupra reacţiilor adverse grave suspectate Informează DAPP În situaţii de urgenţă, poate bloca distribuirea produsului medicamentos

Atribuţiile Centrelor Naţionale de Farmacovigilenţă Colectează informaţiile privind supravegherea produselor medicamentoase (în special de uz uman) Evaluează ştiinţific informaţiile Analizează informaţiile legate de întrebuinţarea greşită şi abuzul grav de produse umane

Obligaţiile DAPP în activitatea de Fvig. Raportarea către CNFV după maxim 15 zile a reacţiilor adverse grave aduse în atenţia sa Activitate continuă de FV rapoarte periodice de siguranţă (PSUR- periodic safety update report) rapoarte ale studiilor post-autorizare sponsorizate de companie (concluzii ale informaţiilor de la investigatori)

PSUR- (periodic safety update report) -Sursă importantă de identificare a unor semnale de siguranţă noi şi de monitorizare a profilului risc-beneficiu - UE: la 6 luni pentru primii 2 ani de la autorizare, anual pentru următorii 3 ani -SUA : trimestrial în primii 3 ani apoi anual -Japonia: raport după supravegherea unei cohorte de sute de pacienţi, 6 luni după autorizare, apoi raport anual Paşi în evaluarea unui PSUR (Procedura electronică standard Lundbeck) -introducerea informaţiei asupra reacţiei adverse -colectarea de date (surse diverse) -procesarea cazului -analiza datelor -revizuirea medicală şi evaluarea riscului

Training-ul personalului implicat în elaborarea şi procesarea PSUR Product training. Obiectiv: cunoaşterea farmacologiei, mecanismului de acţiune şi a riscurilor cunoscute pentru produsul medicamentos Clinical training. Obiectiv: cunoaşterea caracteristicilor pacienţilor ţintă pentru produsul respectiv Pharmacovigilance training. Obiectiv: înţelegerea conceptelor şi a metodelor utilizate în studiile de farmacovigilenţă MedDRA training. Obiectiv: înţelegerea termenilor din dicţionar

Articolul 103 din Directiva 2001/83/EC DAPP trebuie să aibă o persoană calificată, responsabilă de farmacovigilenţă, rezident al Spaţiului Economic European Responsabilităţile persoanei calificate în FV: stabilirea şi întreţinerea unui sistem care să asigure colectarea rapidă a informaţiilor despre RA post-autorizare pregătirea rapoartelor obligatorii către autorităţile competente răspunde cererilor autorităţilor asupra informaţiilor necesare evaluării raportului beneficiu/risc al produsului medicamentos

Raportările personalului sanitar ANM EMEA Centrul OMS DAPP State europene State membre EMEA şi Centrul internaţional OMS pot solicita -introducerea RA în prospect -retragerea de la comercializare -restrângerea indicaţiilor

Elemente în identificarea şi analiza sistematică a reacţiilor adverse Obţinerea informaţiei - raportări individuale sau ale unui grup de medici sau farmacişti, care sunt colectate de către centrul naţional Analiza informaţiilor : specialişti ai CNFV, EMEA, OMS Comunicarea informaţiilor : publicaţii, mijloace mass-media, circulare

Studii şi metode de farmacovigilenţă A. Metode de generare a unei ipoteze detectarea RA neaşteptate pentru molecule noi Notificările spontane Monitorizarea evenimentelor nedorite legate de prescrierea unui nou medicament (prescription event monitoring) B. Metode de testare a unei ipoteze dovedirea unei suspiciuni Studii caz-control Studii caz-încrucişate Studii de cohortă

Notificările (raportări) spontane -Formulare Tip: fişa de raportare (România), cardul galben (GB), MedWatch (SUA) -realizate de către medici, farmacişti, chiar pacienţi (în unele ţări) Avantajul metodei: detectarea reacţiilor adverse grave şi neaşteptate (care nu apar în prospect) pentru toate medicamentele şi pe toată perioada autorizării

Monitorizarea evenimentelor nedorite legate de prescrierea unui nou medicament (prescription event monitoring) -aplicată în Marea Britanie şi Noua Zeelandă Identifică R.a. neobservate în cursul studiilor clinice pentru noile medicamente Reţetele cu medicamente noi (după eliberare) Unitatea de Cercetare a Siguranţei Medicamentului (Drug Safety Research Unit) elaborează,,formularul verde,, pe care-l retrimte medicului prescriptor Medicul prescriptor monitorizează toate evenimentele eventual apărute pe perioada monitorizării (inclusiv suprapunerea unei sarcini, decesul, etc.)

Studiile caz-control (caz-martor) Identifică RA şi factorii care contribuie la apariţia RA la bolnavi trataţi (lot caz) comparativ cu un lot de subiecţi doar susceptibili să dezvolte boala (lot de control, martor) Important: designul studiului Studii pe un număr de până la 1000 cazuri Permit realizarea unei baze de date cu rapoarte asupra evenimentelor medicale grave sau a tratamentelor eşuate Exemple de rezultate obţinute prin studii caz-control Dovedirea relaţiei de cauzalitate între: utilizarea aspirinei la copii şi Sindromul Reye utilizarea DES în sarcină şi riscul apariţiei carcinomului vaginal la fete utilizarea vitaminelor la gravidă şi protecţia faţă de defectele congenitale de tub neural fumat şi cancerul pulmonar (87% din cazuri apar la fumători)

Studiile caz-încrucişate (case-crossover studies) Obiectiv: evaluarea evenimentelor care apar la anumiţi timpi de la iniţierea tratamentului Nu se folosesc grupuri de control Se monitorizează doar frecvenţa evenimentelor nedorite care apar la un anumit timp cu frecvenţa evenimentelor nedorite care apar la acelaşi individ, la o nouă expunere şi la un nou timp la acelaşi Medicament

Studii de cohortă Obiectiv: identificarea RA rare (<1/1000 pacienţi) Costuri ridicate (pentru cele prospective) A.Prospective : studii simplu orb sau dublu orb - pe un număr mare de indivizi (cohorta) care se împarte randomizat în 2 grupuri -se compară efectele nedorite la cohorta expusă ( la medicament) cu efectele de la cohorta neexpusă (placebo) B. Retrospective: din baze de date medicale

3. Aspecte de farmacovigilenţă în condiţii de sarcină

Pentru noile medicamente nu sunt disponibile teste clinice realizate în condiţiile unei sarcini Adeseori apare expunerea neintenţionată la un medicament (necunoştinţa instalării sarcinii) Unele boli la gravide necesită tratament obligatoriu (epilepsia, depresia, astmul, unele boli autoimune, anticoagulante, infecţii) Ex. Convulsiile epileptice la mamă sunt dăunătoare fătului Consideraţii generale

Obiectivele Fvig. la administrarea medicamentelor în sarcină Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial nocive Stabilirea unei marje acceptabile de siguranţă pentru medicamentele indispensabile

Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial nocive A. Informaţii pre-marketing 1. Studiul efectelor toxice pe specii animale (studii preclinice) -sursa primară de informaţii asupra riscurilor potenţiale -doar valoare predictivă din cauza diferenţelor de metabolism, absorbţie, dozaj, cale de administrare (animal/om) 2. Studii clinice – absente (motive etice)

Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial nocive B. Informaţii post-marketing 1.Rapoarte ale unor cazuri clinice: evidenţiază un anumit fenotip la un nou-născut al carui mamă a suferit o expunere prenatală Exemplu: embriopatia datorată isotretinoinei 2.Sistemele de raportare centralizată a RA (SCREA): acumularea de rapoarte asupra malformaţiilor congenitale din mai multe surse (producători, distribuitori, medici, farmacişti, pacienţi) Exemple: - Fetopatii IEC (110 rapoarte în 1999) - Antidepresive hipertensiune pulmonară la nou-născut, malformaţii cerebrale...

Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial nocive 3. Analiza registrelor de sarcină - detectarea creşterii frecvenţei unor anomalii congenitale majore la naştere comparativ cu incidenţa acestora în populaţia generală -permit generarea unei ipoteze pe baza detecţiei,,semnalelor,, care atrag atenţia asupra faptului că se raportează un număr de malformaţii în creştere Exemple: Registrul pentru Litiu (Suedia, din 1962) Registrul pentru fluoxetină Registrul pentru aciclovir, anti-HIV, citostatice

Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial nocive 4. Studii caz-martor asupra defectelor la naştere 4.1. Studii clasice caz-martor de testare a unei ipoteze -grupurile caz şi martor analizate comparativ pentru identificarea factorilor de risc dismorfogen -studii retrospective pe maxim 1000 cazuri Exemplu: - defect congenital: paralizia congenitală a nervului facial /factorul de risc: Misoprostol trimestrul 1 de sarcină

Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial nocive 4.2. Supravegherea controlată continuă de tip caz-martor -confirmarea/infirmarea unei ipoteze -sunt studii prospective -detectează malformaţii majore după expuneri moderate sau reduse -identificarea cazurilor de malformaţii (interviuri post-natale cu mamele asupra expunerii) Exemple: - confirmarea efectului protector al suplimentării de acid folic la gravidă faţă de defectele tubilor neurali -respingerea ipotezei privind asocierea Loratadinei cu anomaliile aparatului genito-urinar

Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial nocive 5. Studii de cohortă mari (zeci, sute de mii de perechi mamă-copil) -Monitorizează toate naşterile şi expunerile (Ex: Suedia) Exemplu: identificarea cauzalităţii între palatoschizis şi budesonid (inhalator)(Suedia, 2000 cazuri identificate)

Modificări în farmacocinetica medicamentelor potenţial generatoare de RA Absorbţia Oral motilităţii gastrointestinale golire întârziată a stomacului + prelungirea timpului de tranzit intestinal rata de absorbţie în tractul gastrointestinal Intramuscular absorbţiei prin vasodilataţie Pulmonar absorbţia prin fluxului pulmonar Pentru majoritatea medicamentelor modificările parametrului absorbţie sunt puţin relevante clinic

Modificări în farmacocinetica medicamentelor potenţial generatoare de RA Distribuţie V apă din corp (cu cca. 8 l) şi a V intravascular (cca. 40 %) Vd conc. serice a formei biologic active (necesit. dozelor) Metabolizare Metabolizarea hepatică conc. plasmatice Excreţie fluxul sanguin renal (50-80%) şi rata filtrării glomerulare (40-50%) Clearence conc. med. subterapeutice (necesitatea dozelor) Se recomandă determinarea periodică a nivelelor plasmatice pentru medicamentele cu IT îngust (ex. antiepileptice)

Transferul materno-fetal al medicamentelor difuzie pasivă Medicamente care traversează uşor placenta: -liposolubile -neionizate -cu greutate moleculară mică

Riscurile administrării unor medicamente în sarcină teratogenitate (risc în trimestrul I) embriotoxicitate şi fetotoxicitate (trimestrele II şi III) Factori de risc legaţi de mamă Vârsta: 35 de ani Boli potenţial teratogene: diabet zaharat, obezitate, hipertensiune arterială severă, epilepsie Factori de risc legaţi de făt Prezenţa unei enzimopatii

Riscurile administrării unor medicamente în sarcină Factori de risc legaţi de stadiul sarcinii Blastogeneza (segmentarea oului - zilele 1-14) moartea blastocitului Embriogeneza (zilele 15-60) malformaţii congenitale (defecte morfologice observabile macroscopic în momentul naşterii) Fetogeneza (diferenţierea celulară şi maturizarea funcţională a ţesuturilor efecte teratogene (malformaţii funcţionale neurologice, genitale, cardiace, renale..)

Perioadele cu risc maxim din cadrul embriogenezei Organ/sistemVulnerabilitate maximă(zile) SNC15-25 Inimă20-40 Ochi24-42 Membre20-36 Gonade37-45

Defecte congenitale

Reguli generale la utilizarea medicamentelor/ex. radiologice pe perioada sarcinii prudenţă crescută în prescrierea mediamentelor se recomandă utilizarea medicamentelor bine cunoscute combaterea automedicaţiei noile medicamente pot fi administrate numai dacă sunt vitale supravieţuirii mamei evitarea medicamentelor cu mai multe principii active evitarea examenelor radiologice pe parcursul primelor 6 luni de sarcină ( incidenţa leucemiei în copilărie)

Estimarea riscului terapeutic (după FDA) Factor de risc A Medicamente fără risc pe toată durata gestaţiei (Ex. Peniciline, Cefalosporine) Factor de risc B Nu există dovezi la animale; nu există studii controlate la femeia însărcinată. Se acceptă utilizarea (ex. Insulinele, Metronidazolul) Factor de risc C Studiile pe animale au arătat efecte dismorfogene (embriotoxicitate, teratogeneză) însă nu există studii controlate la gravide. Nu se administrează decât în cazul în care beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial pentru făt (Ex. Cotrimoxazol)

Estimarea riscului terapeutic (după FDA) Factor de risc D dovezi evidente privind riscul pentru fătul uman, dar beneficiile întrebuinţării la femeia gravidă pot fi acceptate când apare un risc vital pentru mamă şi nu există alternativă terapeutică (Ex. FQ) Factor de risc X dovezi evidente experimentale şi clinice privind riscul terapeutic care depăşeşte cu mult beneficiul posibil. Strict interzise la femeia gravidă (ex. antidiabetice orale, griseofulvina)

RA asupra fătului la utilizarea antidiabeticelor Consecinţe ale hiperglicemiei cronice > 150 (trim. 1) anomalii fetale (x3) –SNC, cardiace, renale avort spontan (x8) greutate la naştere (obezitate ulterioară şi sindroame metabolice) Insulinele (risc B) pasaj placentar redus fără potenţial teratogen. Obligatoriu: controale repetate ale glicemiei Antidiabeticele de uz oral (risc X) Sulfonamidele – teratogenitate Eventual biguanidine (transport placentar redus). Prudenţă!

RA asupra fătului la utilizarea antiepilepticelor (risc D sau X) Crizele epiletice generalizate Fenitoina, acidul valproic teratogene acidul valproic, carbamazepina spina bifida (1%) Trimetadiona (oxazolidindionă, risc X) anomalii fetale (50% din naşteri; retrasă) Mecanismul teratogenităţii: acţiunea radicalilor liberi de oxigen rezultaţi din metabolizarea anticonvulsivantelor asupra embrionului - fenitoina şi fenobarbitalul risc de hemoragie neonatală (Profilactic : vitamină K1 la mamă până la naşterea sugarului, precum şi imediat după naştere) Hipoxie + acidoză Debit sang. placentar + apnee Bradicardie şi moarte fetală

Spina bifida

R.a. asupra fătului la utilizarea antiinfecţioaselor Vaccinuri -antivariolic, antipoliomielitic viremie tranzitorie la făt IMPORTANT- evitarea contactului cu: - virusul rubeolei (avort spontan sau sindrom polimalformativ - cardiopatii, cataractă, surditate) - virusul rujeolei (pojar) avort sau naştere prematură Acceptate: vaccinurile gripale, antitetanic, antihepatită B, antirabic

R.a. asupra fătului la utilizarea antiinfecţioaselor Antibiotice, chimioterapice Aminoglicozide ototoxicitate congenitală Tetracicline colorarea şi hipoplazia dentiţiei, inhibarea osificării Fenicoli sindrom,,Grey, inhibarea hematopoezei Sulfamide retard (sfârşitul sarcinii) - icter nuclear Fq- alterări ale calcefierii osoase şi retardări ale creşterii (risc D) Metronidazol – hepatotoxicitate (risc B) Pirazinamida - teratogene la animale Griseofulvina (risc X) – teratogenitate Antiseptice locale - polividone-iod (ovule)– hipotiroidism fetal

Medicamente de ales în sarcină IndicaţiiPrincipiul activComentarii AntiacideDerivaţi ai Al şi MgA se evita utilizarea în primul trimestru AntivomitiveDoxilamina Dimenhidrinat Metoclopramid A se evita metoclopramidul în primul trimestru ConstipaţieLaxative de volum (metilceluloză) Consum de fibre, apă Durere şi febrăParacetamolNu AINS în trimestrul 3. Ocazional, se poate utiliza ibuprofen în primele 2 trimestre Candidoză vaginală Miconazol, Nistatină Intravaginal, dacă mucoasa este intactă InfecţiiBetalactamine, macrolideFără risc pentru făt

Fumatul, alcoolul şi sarcina Fumatul - greutăţii nou-născutului - risc de avort spontan (nicotina reduce pasajul prin placentă al aminoacizilor) - incidenţa defectelor cardiace congenitale Alcoolismul cronic - incidenţa defectelor cardiovasculare, cerebrale (microcefalie, retardare mintală) -retardarea creşterii intrauterine

Medicamentele şi alăptarea medicamentele liposolubile şi cu moleculă mică trec în laptele matern R.A. la sugar: cauzate de slaba capacitate de inactivare şi eliminare a medicamentului (cumulare) risc la prematuri ( 10% din naşteri) medicamentele alergizante trec în lapte sensibilizarea nou născutului (penicilinele în mod particular)

Tema 4. Aspecte de farmacovigilenţă la utilizarea contraceptivelor orale

Tipuri de contraceptive orale contraceptive orale combinate (C.O.C) - combinaţie estro-progestativă) contraceptive orale care conţin numai progestativ (minipilula, P.O.P., progestativ only pills) contraceptive orale de urgenţă (P.C.U.) - asociere estrogen-progestativ sau numai progestativ injectabile im - progestativ sau combinaţie estrogen-progestativ subdermice (implante)

Efecte adverse la utilizarea COC Tulburări ale ciclului menstrual amenoree sau menstre reduse sângerări intermenstruale Efecte asupra aparatului cardiovascular tromboembolism (estrogen-dependent) hipertensiune arterială infarct miocardic Efecte cancerigene riscul cancerului de sân şi de col cu 20% !!! riscul de cancer endometrial cu 50% riscul de cancer ovarian cu 40% riscul de dezvoltare a adenocarcinomului hepatocelular

Reacţii adverse la utilizarea minipilulei cardiovasculare mai reduse comparativ cu cele ale COC tulburări ale ciclului menstrual mai frecvente Reacţii adverse la utilizarea contraceptivelor orale de urgenţă - greaţă, vomă - fără risc tromboembolic

Contraindicaţiile contraceptivelor orale C.O.C.P.O.P.P.C.U atecedente sau risc tromboembolic afecţiuni c-vasculare, HTA, diabet cu complicaţii vasculare afecţiuni maligne ale sânului migrene boli hepatice grave fumat sângerări genitale anormale afecţiuni maligne ale sânului diagnostic sau suspiciune de sarcină utilizarea frecventă

Interacţiunile contraceptivelor orale cu alte medicamente Mecanisme metabolizarea accelerată a hormonilor prin inducţia sistemului enzimatic hepatic cantităţii de steroid liber biologic activ, prin creşterea cantităţii de globulină transportoare (sex hormone binding globulin=SHBG) – apare de regulă in hipertiroidism absorbţiei prin modificarea florei intestinale (antibiotice cu spectru larg) ! În cazul unui tratament intensiv cu antibiotice se recomandă utilizarea unui contraceptiv oral care să asigure minimum 50 micrograme estrogen

Exemple de IM Clasa terap.Reprez.Consecinţe AnticonvulsivanteBarbiturice Carbamazepina Primidona Fenitoina Etosuximid efectul contraceptiv prin inducţie enzimatică; se recomandă utilizarea altei metode contraceptive AntiastmaticeAminofilina Teofilina toxicitatea xantinelor prin reducerea metabolizării ! se recomandă monitorizarea concentraţiilor de teofilină şi aminofilină

Exemple de IM Clasa terap.Reprez.Consecinţe AntibioticeRifampicina, Rifabutina Tetraciclina, Doxiciclina, Peniciline orale Cefalosporine orale Troleandomicina efectul contraceptiv prin inducţie enzimatică; se recomandă utilizarea altei metode contraceptive efectul contraceptiv prin reducerea absorbţiei estrogenilor; se recomandă utilizarea altei metode contraceptive toxicitatea hepatică a antibioticului; nu se vor utiliza simultan

Exemple de IM Clasa terap.Reprez.Consecinţe XantineCafeina concentraţia serică a cafeinei cu % prin scăderea metabolizării hepatice VitamineC concentraţia estrogenului după 1 gram vitamină C/zi, prin scăderea metabolizării. Se reduce doza de vitamină C la 100mg/zi

5. Aspecte de farmacovigilenţă la utilizarea medicamentelor în pediatrie

Particularităţi fiziologice ale nou născuţilor şi copiilor mici implicate în RA Barierele epiteliale - incomplet formate Consecinţă : trecerea în circulaţia generală a unor substanţe utilizate topic: - corticosteroizi -acid boric -acid salicilic -hexaclorofen -sulfadiazină argentică, etc. pH-ul gastric - aclorhidria creşte biodisponibilitatea fenobarbitalului şi fenitoinei risc de supradozare Reactivitatea diferită a ţesuturilor ţintă - barbiturice excitaţie şi tulburări de comportament - antihistaminicele de primă generaţie excitaţie paradoxală la copii

Particularităţi de metabolizare şi eliminare generatoare de RA la nou-născuţi şi copii mici Imaturitate hepatică - Cl. hepatic 1/3 - 1/2 faţă de adult în primele 3 luni de viaţă -Metabolizarea acumularea medicamentului sub formă activă şi toxică Imaturitate renală - nivele sanguine şi timpi de înjumătăţire - s.m. eliminate renal dozate cu prudenţă

Medicamente de ales la copii mici IndicaţiePrincipiu activComentarii AntivomitivDomperidonaTraversează bariera hematoencefalică în mică proporţie DiareeLoperamidaNu sub 2 ani!. Prima opţiune: dietă şi prevenirea deshidratării InflamaţieIbuprofen, Naproxen, Propifenazonă Alte AINS-uri : ci. sub 12 ani Durere şi febrăParacetamol, Ibuprofen, Propifenazonă Congestie nazală Tuse Infecţii bacteriene Agonişti alfa-adrenergici topici Dextrometorfan Betalactamine, macrolide, sulfametoxazol Ci. sub 2 ani. Nu mai mult de 5 zile Peste 2 ani

6. Aspecte de FV la utilizarea medicamentelor la vârstnici

Bătrâneţea precoce (65-74 ani) Bătrâneţea intermediară (75-84 ani) Bătrâneţea înaintată > 85 ani

Principalele caracteristici de ordin fiziologic ale îmbătrânirii fluxul sanguin renal clearenceul creatininic masa musculară imunitatea

Variaţii farmacocinetice la vârtsnici potenţial generatoare de RA ProcesAlterareConsecinţe Absorbţia pH gastric motilitatea intestinală suprafaţa de absorbţie Absorbţia medicamentelor Absorbţia activă a nutrienţilor, mineralelor, vitaminelor Distribuţia Masa corporală Apa corporală Albumina plasmatică Grăsimea corporală T1/2 al substanţelor lipofile Fracţiunea liberă a M.

Variaţii farmacocinetice la vârtsnici potenţial generatoare de RA ProcesAlterareConsecinţe Metabolism Flux sanguin hepatic Masa hepatică Metabolismul de Fază I Metabolismul primului pasaj Rata biotransformării Excreţia Flux sanguin renal Filtrarea glomerulară Secreţia renală Eliminarea renală a medicamentelor şi metaboliţilor

Medicamente frecvent prescrise Cardiovasculare AINS Analgezice Psihotrope: antidepresive, neuroleptice Hipocolesterolemiante Alzheimer Parkinson

Ra la vârstnici Tip de toxicitateExempleObs. Nod sinusal sau AVDigoxina-Tulburări de conducere Betablocante, inhib. Calciu nondihidropiridinice (verapamil, diltiazem)-bradicardie Amiodarona-bradicardie Antihipertensive centrale- bradicardie Evitarea asocierilor între bradicardizante Atenţie la hipotensiunea ortostatică IR funcţională (50% au origine iatrogenă, 10% sunt fatale: diuretice, IEC, sartani) Diuretice-tb. hidroelectrolitice grave Controlul kaliemiei Cl<30ml/min-diuretic de ansă (cele tiazidice sunt ineficiente) Glaucom, agravarea IC, risc de BPOC, syndrom Raynaud Betablocante-excepţie metoprolol, bisoprolol, karvediol Asociere de evitat: metoprolol+fluoxetina

Ra la vârstnici Tip de toxicitateExempleRecomandare Sindrom parkinsonianInhibitorii calcici EdemeAmlodipinaReducerea dozelor Hipotensiune marcantă Hipotensiune ortostatică, sedare Derivaţii nitraţi Antihipertensive centrale (clonidina, alfametildopa) Ci asocierea cu inhibitorii fos fodiesterazei, antiHTA Evitarea asocierii cu diuretice, levodopa, AD imipraminice, fenotiazine Risc hemoragicAnticoagulante (heparină, AVK) -Ci asocierea cu AINS, antiagregante plachetare, AINS -supravegherea nr. plachete (2x/săpt.) -evaluarea funcţiei renale - în IR se preferă heparinele nefracţionate)

Ra la vârstnici Tip de toxicitateExempleObs. Hiponatriemie severă (convulsii) IRSSProvine prin eliberare de vasopresină Hemoragii digestiveImipramină, AINS-nu se asociază mai multe ADT -ADT-eficacitate doar după 4 săptămâni! -AD imipraminice sunt ci la vârstnici: efecte anticolinergice) Hiper sau hipotiroidism + colorarea în galben a pielii Amiodarona + IR-reducerea posologiei la jumătate -controlul TSH

7. Ghid de determinare a rolului unui medicament în apariţia unei RA

Stabilirea relaţiei de cauzabilitate Dispariţia la oprirea medicaţiei Reapariţia la o nouă readministrare Relaţionare doză-răspuns Absenţa unei etiologii alternative Raporări anterioare Istoric anterior

1. Afectare hepatică Analize -Alanin aminotransferaza ALT (SGPT) -Aspartat aminotransferaza AST (SGOT) -Fosfataze alcaline -Bilirubinemia totală şi conjugată Creşterile valorilor au origine hepatică? - Da, dacă ALT este crescut -Da, dacă fosfatazele alcaline sunt crescute (concomitent cu ALT şi bilirubinemia) -Nu, dacă numai AST este crescut Notă: AST - întâlnită şi în: miocard, muşchi scheletici, rinichi, pancreas, ţesut cerebral, splină - indicator mai puţin specific al funcţiei hepatice

Cauze non-medicamentoase sau non-hepatice alcoolism SGOT/SGPT >2 inf. bacteriene (septicemie) IC dreaptă (la originea unei congestii hepatice) IC stângă sau cădere tensionala (hipoxie hepatică transaminasemie crecută brusc care revine rapid la normal) atingeri citolitice virale (A, B, C, etc) atingere colestatică: obstrucţii căi biliare

Existenţa unui icter şi/sau creşterea transaminazelor de peste 2N şi/sau creşterea fosfatazelor alcaline de mai mult de 1,5N impune -oprirea tuturor medicamentelor care nu sunt indispensabile -urmărirea săptămânală a evoluţiei enzimelor hepatice -căutarea şi a altei cauze: infecţie virală în caz de atingere citolitică obstrucţie biliară în caz de atingere colestatică

Tipuri de afectare hepatică Citolitică (necroză hepatică) R>5 Colestatică (obstrucţie căi biliare) R<2 Mixtă (creşterea concomitentă a transaminazelor şi a fosfatazelor) 2<R<5 Afectare hepatică acută: anomalii hepatice cu durata sub 3 luni Afectare hepatică cronică: anomalii peste 3 luni

Argumente în favoarea rolului medicamentului (10% din afectările hepatice) Cert - dacă la readministrare RA reapare. Dacă RA implică un risc vital, nu se acceptă readministrarea Probabil- dacă principalele cauze non-medicamentoase au fost excluse Exclus: - altă cauză identificată - secvenţă cronologică incompatibilă - debut înaintea administrării M sau - la mai mult de 15 zile de la oprirea medicaţiei (cazul afectării citolitice) şi la mai mult de o lună (afectare colestatică)

2. Afectare hematologică 2.1. Neutropenie şi agranulocitoză 2.2. Trombopenie 2.3. Hipereozinofilie 2.4. Anemie hemolitică

2.1. Neutropenie şi agranulocitoză Neutropenia-PNN sub 1500/mm 3 (severă: PNN sub 500/mm 3 ) Agranulocitoza: Neutropenie severă asociată cu semne clinice (febră, alterarea stării generale, ulceraţii bucale) Conduită -oprirea medicaţiei -căutarea unei infecţii Argumente în favoarea rolului medicamentului -Neutropenie izolată, fără atingerea altor linii celulare (celule roşii, plachete) -Eliminarea cauzelor non-medicamentoase (infecţii virale, bacteriene, toxice chimice) Majoritatea neutropeniilor severe, acute, izolate şi reversibile sunt de origine medicamentoasă Clase de medicamente : pirazoli, antidepresive, antitiroidiene de sinteză, D- penicilamina, betalactamine, sulfamide, AINS

2.2. Trombopenie Număr plachete < /mm 3 (risc hemoragic <30000) Dacă există un sindrom hemoragic- purpură trombopenică Conduită: hemoragie sau risc hemoragic: oprirea medicaţiei Argumente în favoarea rolului medicamentului (cazuri rare) -trombopenie în lunile care urmează debutului primului tratament sau în săptămâna următoare după reintroducerea medicamentului - se corectează în 6 săptămâni de la oprirea medicaţiei - au fost eliminate cauze non-medicamentoase: aplazie medulară, hemopatii, hepatopatii, infecţii HIV, purpura trombopenică autoimună (PTAI-cauza cea mai frecventă)

2.3. Hipereozinofilie Număr eozinofile > 450/mm 3 Criterii de gravitate - >1500/mm 3 mai mult de 6 luni - risc de reacţii alergice, bronhospasm, edem Quinke Argumente în favoarea rolului medicamentului -excluderea unei parazitoze, dermatite atopice, alergie rinofaringiană sau respiratorie -apariţia şi agravarea treptată în săptămânile 2-4 de la debutul medicaţiei -regresia la oprirea medicaţiei

2.4. Anemie hemolitică Mecanisme de apariţie 1.Autoimună: sub acţiunea medicamentului se produc auto-anticorpi anti-eritrocitari 2.Imuno-alergică: producerea de anticorpi anti-medicament care după legare de globulele roşii provoacă liza acestora prin activarea complementului 3.Prin deficit de glucozo 6-fosfat dehidrogenază sau prin methemoglobinemie Caracteristici: -% hemoglobina < 12 g/100 ml (femeie), 13 g/100ml (bărbat) -scăderea haptoglobinei -creşterea fierului seric

Argumente în favoarea rolului medicamentului în apariţia anemiei hemolitice Anemie hemolitică autoimună Anemie hemolitică imuno-alergică Anemia hemolitică prin deficit de G6PD sau methemoglobinemie Instalare progresivă Prezenţa auto- anticorpilor anti- eritrocitari Debut brutal, hipotensiune, şoc, IRA Absenţa autoanticorpilor antieritrocitari Debut brutal Rar date de medicamente (derivaţi de dopamină). Majoritatea sunt idiopatice Toate sunt medicamentoase (betalactamine, tetracicline, tolbutamida, chinina, chinidina, rifampicina, sulindac, ibuprofen) Toate medicamentele cu caracter oxidant: furazolidona, nitrofurantoina, nifuroxazid, metronidazol, niridazol, sulfametoxazol... Regresie lentăSpitalizare de urgenţă

3. Reacţii cutanate Sunt cele mai frecvente RA (toxidermii cutanate) 3.1. Urticaria 3.2. Erupţiile eritematoase maculopapulare difuze 3.3. Eritrodermii 3.4. Purpura vasculară 3.5. Fotosensibilitatea medicamentoasă 3.6. Erupţii buloase

3.1. Urticaria Erupţie caracterizată prin papule edematoase, pruriginoase, mobile şi fugace care durează minute-ore Gravitate doar prin localizare (angioedem) sau prin asociere cu manifestări anafilactice Etiologie: produse de contrast ioduraţi, derivate de sânge, vaccinuri, seroterapie, anestezice, betalactamine, tartrazina (colorant alimentar) Conduită: oprirea mediaţiei, antiH 1, adrenalină şi corticosteroizi (forme grave)

3.2. Erupţiile eritematoase maculopapulare difuze Macule de talie mică (mm), uneori infiltrate (maculopapule) care se instalează după câteva zile pe un teritoriu important al corpului Semne de gravitate: confluenţa leziunilor şi evoluţia spre eritrodermie Adult: cauze medicamentoase (10%-săruri de aur, 3-5%-peniciline orale de grup A, 4%-sulfamide, 2%-antiH 2, IEC, AINS Copii: cauze virale Conduită -oprirea medicaţiei (risc de evoluţie spre o toxidermie buloasă) -administrarea de antihistaminice calmează pruritul, nu şi evoluţia Argumente în favoarea rolului medicamentului -Apariţia la 5-10 zile de la debutul tratamentului Factori favorizanţi: HIV, mononucleoza, LLC

3.3. Eritrodermii Afectarea ansamblului tegumentului. Piele infiltrată, eritematoasă Prognostic grav (dezechilibru hidroelectrolitic, caloric) – spitalizare obligatorie 5% din toxidermii Argumente în favoarea rolului medicamentului -Excluderea eczemei de contact, a psoriazisului şi limfoamelor T epidermotrope -apariţia la zile de la debutul tratamentului Medicamente incriminate: - antiepileptice (carbamazepina, fenitoina) -salazopirina -sulfamide antibacteriene -pirazoli -sărurile de aur -peniciline -allopurinol

3.4. Purpura vasculară (alterarea permeab. vaselor) Peteşii infiltrate, predominant pe membrele inferioare. Fără echimoze şi sindrom hemoragic. Plachete, trombocite normale 50% - idiopatice 40% -infecţioase (purpura streptococică a copilului) 10% -medicamentoase: sulfamide, pirazoli, hidantoine, derivaţi de tiouracil, peniciline Argumente în favoarea rolului medicamentului - apariţia la 7-21 zile de la debutul tratamentului

3.5. Fotosensibilitatea medicamentoasă Reacţie cutanată exagerată după expunere la lumină Dată de absorbţia de energie luminoasă de către medicament - fototoxică sau - fotoalergică (imunitară) Argumente în favoarea rolului medicamentului: -expunere solară recentă -excluderea unor cauze non-medicamentoase: porfirii, lupus, fotosensibilitate de contact: parfum, cosmetice...) Medicamente incriminate: amiodarona, sulfamidele, tetraciclinele, Fq

3.6. Erupţii buloase Leziuni circumscrise (>5mm), în relief, cu conţinut lichid Argument în favoarea rolului medicamentului -apariţia la 1-3 săptămâni de la debutul tratamentului Syndromul Lyell-aspect de arsură extinsă. Histologic: necroză epidermică profundă Mortalitate ridicată (>20%) Etiologie: sulfamide, barbiturice, carbamazepină, fenitoină, betalactamine, AINS, paracetamol Conduită -oprirea imediată a medicaţiei -corticoterapia contraindicată (complicaţii infecţioase) Sindromul Stevens Johnson Leziuni muco-cutanate buloase Gravitate mai redusă comparativ cu S. Lyell Medicamente incriminate: idem Syndrom Lyell

4. Insuficienţă renală acută Deteriorarea rapidă a funcţiei renale, cu scăderea debitului filtrării glomerulare, creşterea creatininemiei (peste 150 moli/l), uree plasmatică peste 17mmoli/l IRA funcţională şi IRA organică Diagnosticare: anurie, dozare clearence creatinină Argumente în favoarea rolului medicamentului -excluderea cauzelor infecţioase, neoplazice, obstrucţii renale -ameliorarea IR la oprirea tratamentului - IRA funcţională: Medicamente care antrenează o hipoperfuzie renală (diuretice) sau care modifică hemodinamica intrarenală (IEC, AINS) -IRA organică: toxicitate directă (aminoglicozide, citotoxice, amfotericina) Observaţii- 20% din cazurile din serviciile de nefrologie - foarte rare în ambulator

5. Tulburări digestive 5.1. Disfagia şi simptome esofagiene- asociate cu ulceraţii esofagiene - apariţia durerii la minute-câteva ore după administrare, în special seara la culcare -frecvente după capsule, gelule, AINS -Prevenire: administrarea cu multă apă -Alte cauze: candidoze esofagiene (post antibioterapie), obstrucţii esofagiene (fibre laxative la vârstnici) 5.2. Dureri epigastrice-AINS, corticosteroizii la doze mari 5.3. Dureri biliaropancreatice - hipocolesterolemiante, estrogeni, colestiramina (formare de minicalcului) 5.4. Constipaţie -Modificatoare directe ale bolului intestinal: hidroxid Al, sucralfat, colestiramina -Medicamente cu acţiune pe SN autonom: clonidina, morfinice, atropinice, antidepresive triciclice, neuroleptice 5.5. Diaree şi colită pseudomembranoasă – Antibiotice

6. Reacţii adverse respiratorii - rar medicamentoase 6.1. Dispneea acută -Laringiană -foarte rar medicamentoasă -Bronşică (beta 1 blocante non-cardioselective) 6.2. Alveolita pulmonară: bleomicină (10% din pacienţi) 6.3. Tuse : IEC

7. Anomalii tensionale 7.1. Hipotensiunea arterială -permanentă sau ortostatică: toate antihipertensivele, derivaţii nitraţi, fenotiazine, antidepresive imipraminice, IMAO 7.2. Hipertensiunea arterială - estroprogestative - 5% din femeile tratate - ciclosporină - 60% din persoanele supuse unui transplant de organe -mineralocorticoizi + regim bogat în sare -IMAO + alimente sau băuturi alcoolice (bere, vin) - antidopaminergice (metoclopramid, sulpiride) în caz de feocromocitom

8. Reacţii adverse cardiace 8.1. Tulburări de ritm- antiaritmicele, cardiotonice, psihotrope 8.2. Tulburări de conducere - beta-blocante, antiaritmice, inhibitoare de calciu, digitalice, antracicline 8.3. Afectarea miocardului (cardiopatie ischemică) -antihipertensive, vasodilatatoare (reducerea debitului sanguin coronarian) -ergoalcaloizi (inducerea de spasme coronariene) 8.4. Insuficienţa cardiacă -prin acţiune directă inotrop negativă: beta-blocante, inhibitorii de calciu non-dihidro-piridinici, antiaritmice - indirect (prin retenţie hidrosodată): estroprogestative, glucocorticoizi, AINS-uri.

9. Reacţii neurologice 9.1. Vertij -beta1--blocante – prin bradicardie şi hipotensiune ortostatică -aminoglicozide - afectarea funcţiei periferice vestibulare 9.2. Convulsii la epileptici: penicilinele de semisinteză (doze ridicate şi IR), clorpromazina, lidocaina, izoniazida, litiul la non-epileptici - sevraj (benzodiazepine) 9.3. Sindrom parkinsonian – neuroleptice, antidopaminergice 9.4. Tremor – antidepresive, acid valproic