Генотип как система взаимодействующих генов. Полигенное наследование.

План 1. Характеристика полигенных признаков. 2. Особенности формирования и наследования полигенных признаков. 3. Понятие о мультифакториальных болезнях (МФБ), особенности их прогнозирования.

Характеристика полигенных признаков ПП – непрерывные (чаще – количественные) признаки, представленные в человеческих популяциях (семьях) множеством фенотипических классов, между которыми нет четкой границы. В формировании признака принимает участие множество генов (серия полигенов). Конечный уровень ПП – результат взаимодействия всех генов из серии полигенов. Среда всегда оказывает существенное влияние на формирование ПП. Под влиянием среды может появиться даже новый фенотипический класс. Наследуемость (Н) – >50%<100%.

Особенности формирования ПП Основной вид взаимодействия неаллельных генов в процессе формирования ПП – полимерия: признак формируется в результате суммирования эффектов действия многих пар неаллельных генов из серии полигенов. Формирование некоторых ПП человека в первом приближении есть результат простой аддитивной полигении, т.е. простого суммирования эффекта полигенов. Формирование других ПП происходит по типу полигении с порогом действия. Тип наследования ПП называется полигенным. Каждая пара генов из данной серии полигенов наследуется по законам Менделя, но в целом наследование ПП законам Менделя не подчиняется.

Модели полигенного наследования 1. Аддитивная полигения без порога действия. Каждый ген из серии полигенов вносит свою долю в формирование признака (болезни). Проявление признака в семье может меняться от нулевого до максимального значений в зависимости от количества генов со сходным действием. Предел развития признака (норма реакции) детерминируется общим числом полигенов в генотипе. Так наследуются: рост, масса тела, интенсивность пигментации кожи, интеллект, продолжительность жизни.

Формирование и наследование роста человека. А1В1С1 – каждый из серии полигенов увеличивает рост на 30 см. А2В2С2 – на 25 см. А1А1В1В1С1С1 – максимальный рост 180 см (30 х 6) А2А2В2В2С2С2 – минимальный рост 150 см (25 х 6) А1А2В1В2С1С2 – средний рост 165 см.

2. Аддитивная полигения с порогом действия Признак (болезнь) проявляется в том случае, если в генотипе окажется пороговая величина генов. Так наследуются : гипертоническая болезнь, нормальное развитие верхней губы.

Гипотеза возникновения расщелины губы МФ природы 1. Нормальное развитие губы определяется определенным минимальным числом полигенов (порогом), достаточных для нормального развития. 2. Возникает предрасположенность к развитию расщелины губы, если общее число этих полигенов у зародыша не достигает пороговой величины. Возникновение расщелины зависит от «пусковых» факторов внешней среды!

МФБ – болезни с наследственной предрасположенностью Наследуется предрасположенность (серия полигенов) к болезни. Чем больше генов предрасположенности и больше средовых факторов риска, тем выше вероятность развития МФБ. Распределение населения по подверженности к МФБ соответствует нормальному распределению (меньшая часть лиц с минимальными и максимальными значениями подверженности, большая часть – имеет средние значения подверженности). Примеры МФБ: гипертоническая болезнь (популяционная частота 30%), сахарный диабет (частота – 5%), язвенная болезнь 12-перстной кишки (частота – 20%).

Генеалогический анализ при МФБ Повторный риск появления в семье еще одного больного определяется эмпирически. Вероятность проявления болезни зависит от степени родства с пораженным членом семьи, т.к. это определяет число общих генов. Чем больше больных родственников, тем выше риск для пробанда. Генетический прогноз зависит от степени тяжести болезни пораженного родственника, т.к. степень тяжести при МФБ определяется суммарным действием нескольких генов. Риск увеличивается, если больной родитель относится к редко поражаемому полу.

Степень родства и доля общих генов у родственников Степень родства Вид родства Доля общих генов 1Родители-дети, сибсы, дизиготные близнецы 1/2 2Дед, бабка-внуки, дядя, тетя-племянники, полусибсы 1/4 3Двоюродные сибсы 1/8 4Троюродные сибсы 1/32

Эмпирические показатели риска при МФ расщелинах Степень родства с пробандом Риск (%) Дети Родные сибсы Сибсы, при наличии одного пораженного родителя 17 Двоюродные сибсы 0,5 Сибсы, при наличии двух здоровых родителей и двух пораженных сибсов 10

Зависимость от пола При многих МФБ женский пол является редкопоражаемым. Расщелины губы и (или) неба: Составляют 86,9% от всех врожденных пороков развития лица. Среди пораженных всегда преобладают мальчики. У мужчин, как правило, более тяжелые формы патологии.

Микропризнаки у родителей, увеличивающие риск развития расщелин Расщелина губы: Короткое небо. Асимметрия крыла носа. Выступание верхней челюсти вперед. Атипичная форма зубов. Расщелина неба: Выступание нижней челюсти. Атипичная форма зубов. Диастема. Расщелина язычка.

Маркерные признаки при МФБ (факторы риска) – это моногенные признаки, которые нередко ассоциируют с определенными МФБ МФБ Маркерные признаки Язвенная болезнь 12- перстной кишки 1(О), несекретно, Rh+, ощущение ФТМ, мужской пол, возраст до 40 лет Инсулинзависимый сахарный диабет Гр. Крови М, HLA – лейкоцитарные антигены DR4, DR3. Поражаемость – 75%