Сметана родился в семье пивовара Литомишльского замка. Рос и воспитывался (в семье и в школе) в немецкоязычной стране, но несмотря на запрет властей, в семье Сметаны говорили только по- чешски, мальчик был обучен грамоте на родном языке. Рано проявив музыкальные способности, он начал учиться игре на фортепиано и скрипке. В восемь лет он начал сочинять, однако его отец хотел, чтобы тот стал экономистом. Тем не менее, по окончании пльзенского лицея Сметана отправился в Прагу, где совершенствовал своё фортепианное мастерство. В эти годы финансовую поддержку молодому музыканту оказывал Ференц Лист, высоко ценивший его талант. Благодаря Листу Сметане удалось в 1848 году издать некоторые из своих сочинений и открыть собственную музыкальную школу, где он стал преподавать игру на фортепиано. Среди учеников Ян Людевит Прохазка.

В 1856 году Сметана получил приглашение на пост дирижёра симфонических концертов в Гётеборге, где работал в течение ближайших пяти лет также как педагог и музыкант камерного ансамбля. Вернувшись в Прагу в 1863 году, он основал ещё одну музыкальную школу с целью продвигать чешскую музыку. В 1866 году Сметана получил место главного дирижёра Национального оперного театра Чехии, в оркестре которого в то время играл на альте никому ещё не известный молодой музыкант и начинающий композитор Антонин Дворжак. В этом театре впервые были поставлены многие из опер Сметаны, написанные на чешские народные сюжеты.

В 1874 году Сметана тяжело заболел (по одной из версий, сифилисом) и из-за почти полной потери слуха был вынужден оставить свой пост. Уйдя от активной общественной деятельности и поселившись у своей дочери Зофии и её мужа- лесничего на хуторе Ябкенице, он продолжал сочинять музыку. В 1883 году из-за прогрессировавшей меланхолии он был помещён в психиатрическую больницу в Праге, где и умер 12 мая 1884 года. Композитор похоронен на Вышеградском кладбище.

Сметана один из крупнейших музыкантов Чехии, считающийся основоположником национальной композиторской школы. Он был первым композитором, использовавшим в своих сочинениях чешские народные сюжеты и мотивы. Первая в истории опера, целиком написанная на чешском языке(«Бранденбуржцы в Чехии»), также принадлежит его перу. Творчество Сметаны оказало огромное влияние на чешских композиторов последующих поколений Антонина Дворжака, Зденека Фибиха и других. Одна из симфонических поэм цикла "Моя Родина" - «Влтава» (Молдау) стала неофициальным чешским национальным гимном.