ЛЕКЦИЯ 24 механизмы регуляции сократимости сердца в норме и при патологии

Гипертрофия сердца Гипертрофия - это увеличение мышечной массы сердца, вызванное повышенной нагрузкой. Механические изменения в сердце могут вызываться как нагрузкой объемом, так и нагрузкой при повышении давления крови. Нагрузка объемом - это избыточное поступление крови в сердце или преднагрузка. Например, наличие крупного артерио-венозного шунта может вызвать гипертрофию как правого, так и левого сердца. Увеличение преднагрузки ведет к увеличению ударного объема, что повышает сердечный выброс.

Нагрузка вследствие повышения давления крови является следствием увеличения давления в кровеносном русле и называется пост нагрузкой. Для левого сердца постнагрузка означает повышение системного артериального давления, то есть, гипертензию. Увеличенное давление в аорте приведет к снижению ударного объема. Однако, благодаря наличию компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений, сердечный выброс остается, как правило, нормальным.

Факторы, вызывающие гипертрофию. сердечные пептиды - миотрофин и кардиотрофин, катехоламины, Са 2+, ангиотензин II, эндотелин I, инсулин-зависимый фактор роста -II, трансформирующий фактор роста- интерлейкин-1, серотонин

Катехоламины и ангиотензин II активируют MAP киназный каскад, то есть активируют митоген-активирующую протеин киназу (mitogen-activated protein), которая является первой в каскаде последовательных активаций протеинкиназ, в результате чего сигнал передается непосредственно на клеточное ядро.

Кальций. Увеличение [Ca]i может запускать гипертрофию. Первоначальное увеличение концентрации внутриклеточного Са 2+ может являться следствием хронической нагрузки объемом или давлением. При тяжелой работе в нормальном сердце [Ca]i повышается. Повышенная [Ca]i активирует кальциневрин (calcineurin) - Са 2+- зависимую фосфатазу.

Кальциневрин дефосфорилирует фактор транскрипции, после чего тот может проникнуть в ядро и активировать ген, отвечающий за гипертрофию. у мышей, которым вводили активированный кальциневрин, развивалась гипертрофия сердца и сердечная недостаточность.

Механические факторы. Механическое растяжение способно активировать экспрессию специфических генов. Механическим сенсором, запускающим гипертрофию, является специфический мышечный белок MLP (мышечный LIM протеин), являющийся частью цитоскелета миокарда.

Растяжение запускает каскад фосфорилирования протеинкиназ, конечным этапом которого является активация фактора транскрипции, регулирующего экспрессию соответствующих генов в кардиомиоците.

Изменения в экспрессии сократительных белков могут быть причиной изменения сократимости сердечной мышцы. В сердце найдены две изоформы тяжелых цепей миозина (myosin heavy chain - MHC) - МНС и МНС. Скорость укорочения мышцы увеличивается при относительно большей экспрессии МНС. при сердечной недостаточности уровень мРНК, отвечающей за синтез МНС, снижался (от общего уровня мРНК для МНС ) с 35% до 2%.

положительный инотропный эффект Катехоламины увеличивают силу сокращения мышц предсердий и желудочков. 4 механизма 1. Увеличение ICa (то есть увеличение входа ионов Са 2+) приводит к значительному локальному повышению концентрации внутриклеточного Са - [Са 2+]i и увеличению Са 2+- зависимого освобождения Са 2+ из саркоплазматического ретикулума. 2. Катехоламины увеличивают чувствительность Са 2+-каналов саркоплазматического ретикулума к цитоплазматическому Са 2+.

3. Катехоламины стимулируют Са 2+ насос, что увеличивает количество закачиваемого в саркоплазматический ретикулум Са 2+ и повышает запасы Са 2+ для последующего освобождения. 4. При увеличенном ICa больше ионов Са 2+ доставляются к SERKA, запасы Са 2+ в саркоплазматическом ретикулуме увеличиваются, следовательно больше Са 2+ становится доступным для связывания с тропонином С, что приведет к усилению сокращения.

Действие норадреналина связано с ростом мембранной проницаемости для ионов кальция, что сопровождается повышением степени сопряжения возбуждения и сокращения миокарда, а также потенциалозависимой проницаемости для К+. Норадреналин может в определенных пределах восстанавливать изменение функции сердца при сдвигах содержания калия в крови во время чрезмерных физических нагрузок или других состояний. Сниженная избытком К+ возбудимость и проводимость предсердий и желудочков восстанавливается норадреналином. Норадреналин разрушается значительно медленнее, чем АХ, поэтому его взаимодействие с адренорецепторами сердечных клеток, как и раздражение симпатических волокон, сопровождается более продолжительным эффектом.

Агенты, вызывающие положительные инотропные эффекты, повышают сократимость миокарда посредством увеличения внутриклеточной концентрации Са 2+ - Вещества, непосредственно влияющие на сократимость миокарда, могут изменять динамику сокращения сердца независимо от пред- и пост- нагрузки. Такие вещества или факторы обладают одной общей способностью - изменять концентрацию внутриклеточного кальция Если какой-либо фактор увеличивает сократимость миокарда - его называют положительным инотропным агентом, если уменьшает сократимость - отрицательным инотропным агентом.

Длительность и интенсивность нагрузки Models of hypokinesia and physical training (Abzalov R.A. 1985; Nigmatullina R.R. 1991) Hypokinesia box